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这篇综述聚焦蚊子唾液蛋白，阐述其在血液摄取、中肠生理调节及疟原虫（Plasmodium）传播中的作用。蚊子唾液含多种蛋白，抑制宿主止血和免疫反应，影响血液在中肠的消化及寄生虫传播。研究这些蛋白可为防控蚊媒疾病提供新策略。
引言
蚊媒疾病每年致使超 7 亿人患病，超百万人死亡，给全球经济造成超 100 亿美元损失。蚊子为快速吸食血液，会抑制宿主的炎症、免疫和凝血反应，但这也带来诸多挑战。为克服这些困难，蚊子在叮咬时会注入含有多种生物活性分子的唾液。
蚊子唾液不仅能在叮咬部位发挥作用，还会随血液进入中肠。进入中肠的血液仍保留止血和免疫反应，而唾液中的蛋白可能抑制这些有害的血液防御机制，保护中肠上皮并促进血液消化。此外，多种病原体可利用唾液的这些特性逃避血液防御，引发感染，例如某些蚊子唾液蛋白可促进登革热或寨卡病毒感染，唾液蛋白也会影响疟原虫传播。本文将围绕按蚊（Anopheles）和伊蚊（Aedes）的唾液蛋白以及疟原虫展开探讨。
唾液促进在皮肤中的吸血过程
蚊子吸血时，用 6 根针状口器划破宿主皮肤，同时注入唾液。皮肤受伤会激活血小板、引发炎症并启动凝血过程，而蚊子唾液可抑制这些反应。
部分蚊子唾液蛋白能调节嘌呤能信号，如 Apyrase 可将 ATP 水解为 ADP 和 AMP，5'- 核苷酸酶可能将 AMP 转化为腺苷，二者都有助于抑制血小板激活和促进血管舒张。此外，Apyrase 还能促进纤维蛋白溶解，减少血凝块形成，利于疟原虫在媒介和宿主中定植。
蚊子唾液可在多个阶段抑制凝血过程。例如，Hamadarin 和 Anophensin 能抑制血浆接触系统和激肽释放酶 - 激肽系统，减少炎症和疼痛，同时发挥抗凝作用；Anophelin 可直接抑制凝血酶；Aegyptin 和 Anopheline anti - platelet protein（AAPP）能抑制胶原蛋白诱导的血小板聚集。
蚊子唾液中的 Kratagonists，如 Lipocalins 和气味结合蛋白（OBP）家族成员，可结合并中和参与止血和炎症反应的激动剂。例如，按蚊的短 D7 蛋白可结合生物胺，长 D7 蛋白能结合生物胺和生物活性脂质，抑制宿主炎症反应，促进吸血。
在疟疾流行地区，宿主对蚊子叮咬的反应受多种因素影响。反复被叮咬会使宿主产生 I 型超敏反应，影响蚊子吸血，但长期高强度暴露可能导致宿主产生耐受性，反而有利于蚊子吸血。吸血后，宿主的免疫和止血反应成分进入蚊子中肠，唾液可能抑制这些活动。
蚊子中肠的血液止血：早期和晚期反应
早期反应
蚊子摄入含有活性防御机制的血液后，需启动一系列协调反应，可分为早期和晚期。早期反应主要是中和血液的止血和免疫激活反应。
蚊子吸血时，血液的温度和体积远超其自身承受范围，它们通过利尿散热。吸血还会使蚊子接触到多种止血、免疫和炎症因子，如纤维蛋白聚合、血小板聚集、补体激活和中性粒细胞激活等。为躲避补体攻击，蚊子和疟原虫进化出多种策略，如利用纤溶酶和宿主补体调节因子 H，按蚊唾液中的 Albicin 也可抑制补体激活，但补体仍能杀死大量寄生虫。
此外，摄入的白细胞也会对蚊子造成威胁，激活的中性粒细胞可释放细胞外陷阱（NETs），不仅能杀死疟原虫，还会损伤中肠上皮，且 NETs 可诱导血液凝固，形成正反馈。同时，吸血还会触发蚊子的免疫反应，释放效应分子。
晚期反应
晚期反应主要围绕血液消化及其代谢产物。吸血 8 - 12 小时后，中肠会形成围食膜（PM），这是一种保护性几丁质结构，可包裹血液，保护中肠上皮免受有毒消化产物、增殖微生物群和游离血红素的伤害。同时，中肠还会分泌蛋白酶消化血液，血液消化产物会激活复杂的基因表达程序，涉及营养摄取、代谢适应和免疫反应等途径。
研究发现，蚊子吸血时会摄入大量自身唾液，唾液可能在管理早期血液反应、维持中肠稳态方面发挥重要作用，还可能意外保护寄生虫免受血餐的毒性影响。
唾液在调节中肠血液止血和寄生虫传播中的作用
虽然对唾液蛋白在血球中的作用了解有限，但推测这些蛋白在中肠内仍具有药理活性。其中，Apyrase 是研究最多的唾液蛋白。
Apyrase 在吸血后的血球中大量存在，可促进 ADP 水解，防止血小板激活、凝血和 NETs 诱导，还能结合并激活组织型纤溶酶原激活剂（tPA），增强纤维蛋白溶解，调节中性粒细胞活性，影响血球环境，促进寄生虫传播，提高蚊子的适应性。
埃及伊蚊（Ae. aegypti）唾液腺表面蛋白 1（SGS1）在蚊媒病原体传播中起关键作用，敲低或敲除 SGS1 会显著减少疟原虫（Plasmodium gallinaceum）在蚊子中肠发育的卵囊数量和子孢子对唾液腺的侵袭，但 SGS1 在血球或寄生虫中的作用机制尚不清楚。
按蚊（Anopheles）的 Saglin 是唾液腺特异性蛋白，属于 SGS1 家族，可促进疟原虫在按蚊（An. coluzii）中肠的感染，敲除 Saglin 会减少疟原虫（P. berghei和P. falciparum）的卵囊数量，影响疟原虫的早期发育阶段。
埃及伊蚊的 D7L1 和 D7L2 蛋白可通过清除生物胺和类花生酸，抑制宿主止血和免疫反应，促进吸血。敲除这两种蛋白的蚊子，其中肠内疟原虫（P. gallinaceum）卵囊数量减少，但它们在血球中的作用仍不明确。总体而言，唾液蛋白对蚊子感染疟疾的早期阶段有重要影响。
结论
过去几十年，人们对蚊子唾液蛋白和分子的组成及功能有了更深入的了解，许多蛋白已在体外进行了生化表征，并在叮咬部位验证了其生理作用。近年来发现，蚊子吸血时会摄入大量唾液，且唾液蛋白会改变中肠和寄生虫生物学。目前，仅对 Apyrase 在蚊子血球中的分子作用进行了研究，其他唾液蛋白在中肠血球中的作用尚不清楚。
蚊子唾液在调节血球生物学、中肠生理学和病原体发育方面的研究仍处于起步阶段。研究结果可为理解其他蚊媒病原体的传播机制提供参考，尤其是蚊子唾液在蚊媒病毒传播中的潜在作用。此外，还需研究唾液如何调节不同疟原虫物种（如P. falciparum、P. vivax、P. berghei、P. gallinaceum）的传播。这些研究将为干预措施提供可能，如开发针对这些蛋白的转基因蚊子或疫苗，以阻断寄生虫和病毒的传播途径，降低蚊子的传播能力。Apyrase 已成为关键靶点，可开发针对它和其他唾液蛋白的新疫苗或单克隆抗体，采用多靶点策略防控蚊媒疾病。
