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这篇综述聚焦炎症性肠病（IBD）。IBD 与肠道微生物群失调、细菌代谢物琥珀酸变化有关。琥珀酸通过受体 SUCNR1 发挥作用，其水平异常会加重 IBD 病情。文中探讨了靶向琥珀酸相关途径的治疗策略，为 IBD 治疗研究提供重要参考。
引言
炎症性肠病（IBD）是一种慢性、免疫介导的疾病，主要表现为胃肠道（GI）炎症。其主要有克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）两种形式，会引发腹痛、腹泻、疲劳和体重减轻等症状，严重影响患者生活质量。虽然 IBD 的确切病因尚不明确，但普遍认为是肠道内微生物群与黏膜免疫系统之间的平衡被打破所致，这一失衡由遗传和环境因素（如饮食和压力）共同作用引起。目前虽有多种治疗方法，但仍有高达 50% 的患者对现有疗法没有持续反应，因此深入了解其病理生理学十分必要。
大量证据表明，IBD 与微生物代谢物密切相关，这些代谢物在调节肠道健康和免疫反应中起着关键作用。研究发现，IBD 患者肠道微生物群组成发生改变，即微生物群失调，导致微生物多样性降低和代谢物产生紊乱。这种改变的微生物代谢组逐渐被视为疾病严重程度的潜在标志物和治疗干预的靶点。CD 和 UC 患者的一个共同特征是产生有益短链脂肪酸（SCFA）的细菌减少，如产生丁酸和丙酸的细菌。这些 SCFAs 具有抗炎特性，对维持肠道屏障完整性至关重要。不过，UC 和 CD 在微生物和代谢组特征上也存在差异，次级胆汁酸、色氨酸衍生代谢物以及微生物衍生的多胺和吲哚化合物的改变都与 IBD 有关，其中琥珀酸在宿主和微生物过程中尤为重要。
本文将探讨琥珀酸在 IBD 中作为代谢和信号分子的双重作用，重点阐述其对慢性炎症、肠道屏障功能障碍和纤维化的影响，讨论微生物琥珀酸在维持炎症和微生物群失调中的作用，评估针对琥珀酸的治疗策略，并探索降低琥珀酸水平和调节微生物群以改善 IBD 管理的新方法。
肠道琥珀酸的调节：生化途径、微生物贡献和微生物群失调的影响
琥珀酸是一种在能量代谢中起核心作用的二羧酸，在人体细胞和细菌中通过不同途径产生。在人体细胞中，琥珀酸是线粒体三羧酸（TCA）循环的关键中间产物。它通过将黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）还原为 FADH2来促进电子转移，FADH2进入氧化磷酸化过程以驱动 ATP 的产生，这使得琥珀酸成为细胞能量代谢中的关键中间体。
在细菌中，琥珀酸的产生途径多样。一些细菌可通过发酵碳水化合物、氨基酸或其他有机化合物来生成琥珀酸。例如，在厌氧环境下，部分肠道细菌能够利用特定的代谢途径将底物转化为琥珀酸。肠道微生物群的组成和功能对肠道琥珀酸水平有显著影响，微生物之间的交叉喂养相互作用也在调节琥珀酸水平方面发挥着重要作用。当肠道微生物群失调时，琥珀酸产生菌和消耗菌的平衡被打破，可能导致琥珀酸水平异常升高或降低。
琥珀酸：作为 G 蛋白偶联受体（GPCR）配体的关键细胞外信号分子
细胞外琥珀酸的积累是微生物代谢与宿主生理之间的重要联系。在运动、寒冷暴露和进食等生理情况下，循环中的琥珀酸水平会短暂升高，它作为一种类似内分泌的信号来调节代谢稳态。然而，在病理状态下，琥珀酸水平长期升高会导致疾病进展和代谢失调。在代谢紊乱疾病中，如肥胖、糖尿病等，高水平的琥珀酸与胰岛素抵抗、炎症反应增强等不良后果相关。
琥珀酸通过与其特异性受体 SUCNR1 结合来发挥信号传导作用。在正常生理条件下，SUCNR1 介导适应性代谢反应，有助于维持机体的代谢平衡。但在 IBD 等疾病状态下，微生物群失调和宿主代谢改变导致琥珀酸水平升高，过度激活 SUCNR1，进而引发一系列病理过程，包括炎症反应加剧、肠道屏障功能受损和组织重塑异常。
炎症性肠病中的琥珀酸与肠道微生物群
IBD 患者通常表现出微生物群失调的特征，有益共生细菌（如厚壁菌门和拟杆菌门）数量减少，而肠杆菌科细菌数量增加。具体来说，普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）和普雷沃氏菌属（Prevotella sp.）显著减少，同时粪肠球菌（Enterococcus faecium）、屎肠球菌（Enterococcus faecalis）和大肠杆菌（Escherichia coli）等潜在致病菌的数量增加。
研究发现，IBD 患者肠道和循环中的琥珀酸水平升高，这与琥珀酸产生菌的增多有关。这种琥珀酸水平的异常升高进一步加剧了炎症反应，恶化了 IBD 的病情，并增加了艰难梭菌感染和纤维化等并发症的发生风险。肠道微生物群组成与琥珀酸代谢之间存在双向关系，微生物群的改变影响琥珀酸的产生和代谢，而琥珀酸水平的变化也会反过来影响微生物群的结构和功能。
IBD 中的琥珀酸 - SUCNR1 轴：炎症、屏障完整性和纤维化
微生物群失调和宿主代谢改变导致琥珀酸水平升高，进而过度激活 SUCNR1，这对 IBD 的关键病理过程产生重要影响。在炎症方面，激活的 SUCNR1 会促进炎症细胞因子的释放，如肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）、白细胞介素 - 6（IL-6）等，引发和维持肠道的慢性炎症状态。
在肠道屏障完整性方面，SUCNR1 的过度激活会破坏肠道上皮细胞之间的紧密连接，使肠道屏障功能受损，导致肠道通透性增加，有害物质更容易进入体内，进一步加重炎症反应。
在组织重塑和纤维化方面，SUCNR1 信号通路的异常激活会刺激成纤维细胞的增殖和活化，促使细胞外基质成分（如胶原蛋白）的过度沉积，最终导致肠道组织纤维化，影响肠道的正常功能。
靶向肠道微生物群相关琥珀酸途径的治疗潜力
针对肠道微生物群及其代谢物的干预为 IBD 的治疗提供了多种策略。益生元和益生菌已被广泛研究，但动物模型和人体研究的结果存在差异。在针对微生物群衍生的琥珀酸方面，益生菌丁酸梭菌（Clostridium butyricum）在由艰难梭菌感染引起的小鼠肠道炎症模型中，能够降低肠道琥珀酸水平。其作用机制可能是通过增加琥珀酸消耗菌的数量，减少琥珀酸的产生，从而减轻炎症反应。
此外，靶向琥珀酸代谢途径的其他方法也具有潜在的治疗价值。例如，琥珀酸脱氢酶（SDH）抑制剂可以抑制琥珀酸的产生，SUCNR1 拮抗剂能够阻断琥珀酸 - SUCNR1 信号通路，减轻过度激活带来的不良影响。这些治疗策略有望缓解 IBD 患者的炎症反应，改善肠道健康，但目前部分方法在 IBD 中的有效性和安全性仍有待进一步研究验证。
未来研究方向
未来的研究对于明确微生物群衍生的琥珀酸如何导致微生物群失调并驱动 IBD 发病机制至关重要，同时也有助于确定有效的治疗策略。目前，像 SDH 调节和 SUCNR1 抑制等方法在 IBD 中的应用尚未得到充分验证。SUCNR1 阻断可能会干扰其正常生理功能，从而产生不良影响。如果肠道琥珀酸仍然是代谢功能障碍的主要驱动因素，仅降低循环中的琥珀酸可能不足以改善病情。粪便微生物群移植（FMT）作为一种新兴的治疗方法，在调节肠道微生物群方面具有一定潜力，但在 IBD 治疗中的应用效果和安全性也需要更多研究。
