综述：病原体对肺部代谢物的适应性

这篇综述深入探讨了机会性病原体（如铜绿假单胞菌P. aeruginosa和金黄色葡萄球菌S. aureus）如何通过代谢可塑性劫持宿主免疫代谢网络（如琥珀酸、衣康酸）以在肺部定植。文章揭示了病原体通过代谢重编程（如糖酵解/OXPHOS转换）、生物膜形成及与成纤维细胞互作等策略适应宿主微环境，为靶向免疫代谢（如琥珀酸转运体抑制）的抗感染治疗提供新视角。

　　

病原体对肺部代谢物的适应性
Introduction
机会性病原体入侵肺部时面临动态代谢环境的挑战。铜绿假单胞菌P. aeruginosa和金黄色葡萄球菌S. aureus通过感知吞噬细胞释放的免疫代谢物（如琥珀酸、衣康酸）迅速调整代谢策略。宿主免疫细胞的代谢重编程（从氧化磷酸化OXPHOS转向糖酵解）意外为病原体提供了生存资源，这种代谢劫持现象成为慢性感染的关键机制。

Metabolic activation of infected phagocytes
病原体通过Toll样受体激活吞噬细胞，触发糖酵解优势的"Warburg效应"。线粒体OXPHOS功能受损后，琥珀酸堆积并外排至胞外环境。衣康酸作为抗菌代谢物通过抑制细菌糖酵解酶（如醛缩酶）发挥杀菌作用，但部分病原体进化出耐药机制。

Pseudomonas aeruginosa switches lifestyles upon energy deprivation
铜绿假单胞菌作为ESKAPE耐药菌成员，优先利用琥珀酸支持浮游生长。其代谢灵活性受碳分解代谢抑制（CCR）系统调控，琥珀酸通过激活CbrA/B双组分系统促进毒力因子表达。

Pseudomonas aeruginosa exploits succinate from metabolically reprogrammed phagocytes to thrive
囊性纤维化（CF）患者肺部因CFTR-PTEN通路缺陷导致琥珀酸异常累积。临床分离株显示，P. aeruginosa通过高亲和力琥珀酸转运体DctA_PA获取能量，促进其在CF肺部的持续定植。

Pseudomonas aeruginosa adapts to itaconate to produce biofilms
衣康酸通过破坏细菌膜电位触发P. aeruginosa的应激反应。激活的SOS应答促进胞外多糖（Psl/Pel）合成，形成保护性生物膜。其基因组中的ict-cch-ccl基因簇可将衣康酸降解为丙酮酸，维持能量供应。

Host–Pseudomonas aeruginosa coexistence via ketogenesis
长期共进化使P. aeruginosa下调脂多糖（LPS）合成以减少炎症。宿主肝脏生酮作用产生的β-羟基丁酸（β-HB）被细菌用作碳源，形成代谢"休战"状态。肺成纤维细胞通过PTGS2/COX-2通路促进局部酮体生成，避免全身性酮症酸中毒。

Staphylococcus aureus adaptation to airway proline
葡萄糖匮乏时，S. aureus转向利用成纤维细胞分泌的脯氨酸。其脯氨酸利用系统（PutP转运体/PutA酶）与毒力基因（如α-溶血素）表达偶联，促进气道定植。

Staphylococcus aureus formation of biofilms in response to itaconate
虽缺乏衣康酸降解能力，S. aureus通过形成生物膜抵抗其杀菌作用。衣康酸抑制糖酵解关键酶TPI（磷酸丙糖异构酶），触发σ^B应激通路介导的胞外DNA释放，增强生物膜基质稳定性。

Targeting immunometabolic networks to prevent bacterial adaptation
干预策略包括：阻断琥珀酸转运体DctA_PA、抑制衣康酸转运体YiaM_PAO1、干扰酮体利用酶Bkd_PA。联合靶向宿主代谢（如PTGS2抑制剂）和病原体代谢通路可能打破慢性感染循环。

Conclusions
病原体通过代谢可塑性将宿主防御转化为生存优势。理解这种互作机制为开发"抗代谢"疗法提供新思路，特别是在囊性纤维化、慢性阻塞性肺病（COPD）等代谢紊乱相关呼吸道疾病中。