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本文聚焦人类疟疾研究，指出过往发现科学虽有成果，但现需深入探究发病和免疫机制。借助 3D 工程微血管、人体器官芯片等技术及人体感染实验，可推动对疟疾病理和免疫的理解，助力防控策略优化。
疟疾的病理生理学
回顾性分析显示，疟疾的疾病负担远超预期。在高传播地区，近半数儿童童年期确诊发热发作超 50 次，这对宿主生理、免疫以及疟疾防控构成巨大挑战。而且，疟疾会累及多个主要器官系统。
肠道损伤在疟疾中较为常见，它与组织灌注受损、乳酸增加、酸中毒和死亡率相关，同时其生物标志物与急性肾损伤的生物标志物存在重叠。目前虽不清楚急性肾损伤与昏迷之间的确切关系，但它与死亡密切相关。研究发现，肾缺血可能促进血脑屏障（BBB）破坏，急性肾损伤会加重贫血，脾脏充血也可能加剧这一情况。
随着成像技术的不断进步，人们对脑部不同区域的疾病过程有了更深入的认识。例如，脑肿胀是儿童脑疝、呼吸衰竭和死亡的关键步骤，可能由细胞毒性或血管源性水肿、血容量增加引起。研究表明，血容量增加会导致脑肿胀，这也解释了为何类固醇或渗透剂治疗小儿脑型疟疾脑肿胀效果不佳。此外，脑型疟疾的脑血管紊乱机制多样，成人和儿童存在差异，成人脑型疟疾的主要死因可能是细胞毒性水肿、血流减少和脑缺血。
另外，在死于脑型疟疾的儿童脑部血管中发现大量细胞毒性 T 细胞，它们可能溶解血脑屏障。抗血小板因子 4 抗体与儿童脑型疾病死亡率呈正相关，可能通过免疫血栓形成发挥作用。随着对致病途径的深入了解，针对免疫系统的辅助疗法可能再次受到关注。
迈向机制性洞察
对自然感染的研究不断揭示疟疾的新特征和潜在机制，但要明确因果关系，还需对相关系统进行干预。3D 工程微血管的快速发展为此提供了便利。研究发现，两种单克隆抗体可抑制感染红细胞与人类脑内皮细胞上的内皮细胞蛋白 C 受体（EPCR）结合，后续可进一步研究这些抗体在儿童早期的诱导情况及在年长儿童和年轻人中的流行率。
微流体装置可用于评估免疫细胞与人类脑内皮细胞的结合及对血管功能的影响。例如，缺氧会促使中性粒细胞结合并形成异质性中性粒细胞 - 血小板聚集体，导致血管阻塞，该研究可应用于疟疾患者样本检测。多器官人体芯片可维持疟原虫感染红细胞的循环，有助于探究不同器官系统间的致病相互作用。
人类类器官的发展也为研究疟疾机制带来新希望。自组装血脑屏障球体可内化 EPCR/ICAM1 双结合寄生虫，导致细胞肿胀和屏障完整性丧失，而与非重症或非脑型疟疾相关的寄生虫变体则无此现象。利用诱导多能干细胞（iPSC）衍生的人类脑类器官研究发现，恶性疟原虫激活的人脑微血管内皮细胞分泌物质可影响神经元纤毛组织和运动，进而影响新生儿神经元的突触整合。若能使这些类器官血管化，将有助于解释疟疾导致的认知障碍。
通过实验医学获取证据
最终，需要在体内对重要观察和假设进行严格测试。麦卡锡等人利用基因改造的血液期寄生虫开展控制人类疟疾感染（CHMI）实验，证明了改造寄生虫毒力因子评估其功能的可行性和安全性，目前至少有两种基因改造的寄生虫株已获批用于人体研究。
除了改造寄生虫，还可以修改宿主因素。全基因组关联研究确定了与疾病严重程度相关的遗传变异，如丹图血型抗原（Dantu blood group antigen）可限制无性寄生虫入侵，这已在体内得到证实。未来，还可在实验室利用 iPSC 技术改造红细胞，再回输给供体，以研究疟原虫利用的红细胞蛋白。
CHMI 模型还可用于研究获得性免疫机制。例如，TR1 细胞对疟疾免疫的作用尚不明确，研究人员通过使用 JAK 抑制剂阻断 I 型干扰素信号通路来验证其假设。同时，人类再挑战模型有助于研究疾病耐受机制，感染和再感染恶性疟原虫可减弱细胞毒性 T 细胞反应和组织损伤，感染和再感染间日疟原虫可减轻全身炎症和发热。
此外，研究人员还通过采集骨髓、肝脏、淋巴结等组织样本，结合成像技术，如正电子发射断层扫描（PET）、磁共振成像（MRI）和暗场成像等，深入研究疟疾的发病机制和免疫反应，为防控疟疾提供更多依据。
结论
人类疟疾是一种多系统疾病，免疫具有多因素性，宿主年龄和暴露是相互混杂的关键风险因素，这给深入理解其机制带来巨大挑战。发现科学不断揭示疟疾感染的新特征，但仍需在体内对相关假设和传统认知进行验证。若能积极探索，有望直接明确疟疾的发病和免疫机制，推动疟疾防控工作的发展。随着疟疾疫苗和化学预防措施的推广，如 RTS,S、R21 疫苗及扩大化学预防的使用范围，了解疫苗效果减弱或预防治疗停止后的影响，以及疾病在首次发病年龄改变时的表现，将成为未来研究的重点。同时，还需关注自然获得性免疫的变化，深入研究疫苗诱导免疫的机制，确保防控计划的有效性。
