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本文聚焦人类大脑进化，从细胞和分子层面探讨其独特特征及遗传基础。通过对比人类与非人灵长类动物（NHPs），揭示细胞类型、组成变化及基因表达差异。还阐述了遗传变化对大脑发育的影响，为理解人类大脑进化提供了多维度视角。
引言
人类与黑猩猩等近亲分化后，大脑发生深刻特化，脑容量增至三倍，神经元数量增多、连接更复杂、产后发育时间延长，但这些进化特化的遗传和分子机制仍是未解之谜。多模态单细胞分析、长读长全基因组测序等技术发展，以及大型项目和独立研究扩充的基因组数据集，为研究人类大脑进化提供新契机。本文将梳理人类大脑在细胞和分子层面进化的现有知识，探讨新技术带来的研究机遇。
人类大脑的进化特化：细胞和分子层面的见解
人类大脑约含 860 亿神经元，形成数万亿突触连接，其中 160 亿神经元位于大脑皮层，相比非人灵长类动物（NHPs）显著扩张。大脑新皮层的神经回路是系统发育研究重点，其主要神经元类型包括谷氨酸能兴奋性神经元（ExNs）和 γ- 氨基丁酸能抑制性神经元（InNs）。ExNs 依轴突连接分为脑内投射（IT）和脑外投射（ET）神经元，分布于不同皮层层，InNs 则调节 ExN 活动。比较研究表明，灵长类动物皮层细胞类型大多保守，但人类通过亚型多样化、细胞组成改变和内在特性变化形成独特特化。
人类脑细胞类型的进化
人类大脑进化的关键问题是是否出现新细胞类型。比较转录组学研究显示，人类神经元和神经胶质亚型比 NHPs 更多样化，但真正人类特有的细胞类型罕见。如背外侧前额叶皮层（dlPFC）研究发现一种人类特有的小胶质细胞亚型，可能与大脑免疫稳态有关；还有灵长类特有的 L4 谷氨酸能细胞亚类，在人类和猕猴部分脑区比小鼠更丰富。不过，确定这些细胞类型是否仅存于人类，还需纳入更多灵长类物种研究，且目前细胞类型分类多依赖转录组特征，需结合形态学、电生理学和连接性研究确认其功能意义。
灵长类和人类特有的细胞组成趋势
尽管皮层细胞类型广泛保守，但相对比例变化可能塑造物种特异性神经回路。例如，人类初级运动皮层（M1）的颗粒上层神经元比狨猴多 50%，而在颞中回（MTG）比例在灵长类中相似，说明大脑区域进化存在差异。M1 中 L5 ET 神经元在灵长类比啮齿动物少，在猕猴 MTG 比狨猴少，可能影响皮层连接和高级认知。人类皮层中间神经元比例高于狨猴和小鼠，胶质细胞也有人类特有的变化，如少突胶质前体细胞增多、成熟少突胶质细胞减少，可能与人类大脑髓鞘形成延长和神经可塑性增强有关。当前比较研究多集中于新皮层，拓展至其他脑区及增加样本量、运用空间基因组学技术，有助于更准确理解人类大脑进化。
人类大脑进化中的功能优化
比较基因组学研究发现，基因表达差异是人类大脑区别于 NHPs 的关键。人类神经元和神经胶质中有数百到数千个基因表达变化，神经胶质细胞转录组差异比神经元更大。这些变化影响突触发育和功能、细胞黏附及细胞间通讯。如 FOXP2 基因在人类小胶质细胞和后扣带回皮层的两种神经元亚型中选择性上调；CBLN2 基因在人类和黑猩猩前额叶皮层（PFC）兴奋性神经元中转录富集，调节树突棘形成，影响灵长类大脑同源细胞类型的电路重组和功能特化。除转录变化，蛋白质组、翻译后修饰、细胞结构和电生理学等也有人类特异性改变，如人类新皮层突触后密度成熟比猕猴和小鼠慢 2 - 3 倍。多模态跨物种比较对全面理解人类大脑进化适应性至关重要。
人类大脑进化的遗传基础
人类特有的遗传变化影响大脑发育的时间和复杂性，推动大脑特化，但将基因突变与灵长类大脑发育和功能变化联系起来颇具挑战。长读长全基因组测序等技术进步，有助于识别人类特有的遗传变化。如 ZOONOMIA 和灵长类基因组计划数据集检测到 24,374 个候选人类特异性突变，包括 NOVA1 和 ADSL 基因的氨基酸变化影响人类神经发育；还发现人类谱系特异性结构变异，这些遗传变化可通过多种方式影响神经发育基因的结构和功能。
识别人类大脑进化背后的遗传变化
人类特有的遗传变化影响神经上皮细胞扩增、神经元分化和成熟等关键大脑发育过程。例如，CROCCP2 基因增强人类皮层类器官中基底祖细胞扩增；ARHGAP11B、NOTCH2NL 和 TBC1D3 等基因促进基底祖细胞扩张，可能与人类大脑皮层表面积和颗粒上层神经元增多有关；LRRC37B 基因调节神经元兴奋性，EPHA7 基因调控影响树突复杂性和突触整合。不过，确定功能性基因组变化仍困难，多数人类特异性遗传变化位于非编码区，影响基因表达调控。高通量功能检测结合单细胞多模态分析可筛选功能性遗传变化，如人类加速区域有不同增强子活性，影响神经发育基因表达，但这些变化的进化起源、对基因表达调控及神经元电路的影响仍待研究，需整合多种研究方法深入探索。
将谱系特异性遗传变化与人类大脑表型联系起来
进化神经基因组学的重要目标是建立遗传变化与分子、细胞和网络水平适应之间的证据链。以 CBLN2 基因为例，人类胎儿中期 PFC 深层 CBLN2 表达的层状扩张模式与突触发生起始一致，这种表达模式由人类特异性 SOX5 转录因子结合位点缺失驱动，可能促进人类 PFC 树突棘密度增加，体现遗传变化对大脑表型的影响。
结论和未来展望
理解大脑进化是认识人类本质的基础。目前研究多聚焦灵长类大脑发育转变，但获取发育中的 NHPs 大脑受限，类人猿干细胞衍生和类器官模型可作替代。比较表观基因组研究发现人类和狨猴染色质可及性差异与转录因子表达相关，提示需基于网络和模块分析解读人类特异性遗传变化功能。此外，研究大脑网络连接性对理解大脑进化至关重要，比较单神经元投射组和神经成像技术提供了新手段。遗传操作在人类大脑研究中的局限，可借助生成式人工智能（AI）基础模型预测遗传变化功能影响。未来，功能建模技术、高分辨率神经成像、功能基因组学数据集扩充和多模态数据整合，将助力揭开人类大脑进化的奥秘。
