综述：自闭症谱系障碍中的NMDAR功能障碍：十年研究经验总结

这篇综述系统梳理了近十年关于自闭症谱系障碍(ASD)小鼠模型中NMDA受体(NMDAR)功能障碍的研究进展，提出NMDAR功能异常（包括低功能(hypofunction)和高功能(hyperfunction)）可能是ASD的核心机制之一。文章强调ASD的异质性特征，指出需综合考虑基因突变类型、剂量、遗传背景、性别、年龄及脑区特异性等因素，并为基于NMDAR调控的精准治疗策略提供理论依据。

　　

NMDAR功能障碍在ASD小鼠模型中的证据

过去十年对ASD小鼠模型的研究揭示了NMDAR功能异常的双向特征。Shank2突变小鼠海马区呈现NMDAR低功能，而IRSp53/Baiap2突变模型则表现为NMDAR高功能。有趣的是，通过药理学调控（如D-环丝氨酸增强或美金刚抑制）可逆转相关行为缺陷，证实NMDAR功能"黄金区间"假说——即偏离正常范围的NMDAR活性（无论高低）均可能导致ASD核心症状。

研究ASD小鼠模型中NMDAR功能障碍的关键变量

临床相关性：尽管D-环丝氨酸和美金刚等NMDAR调节剂的临床试验结果不一，但为机制研究提供了转化依据。
突变特异性：同一基因不同突变（如Shank2外显子7与24缺失）可能引发相反的NMDAR功能变化。
剂量效应：杂合突变与纯合突变小鼠常表现出截然不同的转录组特征，提示需模拟人类常见的杂合突变状态。
时空动态：早期发育阶段（如出生后14天）的NMDAR异常可能通过补偿机制影响成年期功能，如Shank2突变小鼠在发育早期呈现短暂性NMDAR高功能。

脑区与细胞类型特异性

NMDAR功能障碍具有显著的区域异质性：IRSp53缺失在 hippocampus 引起NMDAR高功能，却在 prefrontal cortex 导致突触密度降低。新兴研究表明抑制性神经元（如PV阳性中间神经元）的NMDAR功能障碍同样关键，例如neuroligin-3突变会选择性降低PV神经元中NMDAR电流，破坏局部环路兴奋/抑制平衡。

神经环路层面的复杂代偿

ASD相关基因突变常引发跨脑区的级联效应。Shank3缺失导致早期皮层过度活跃，通过增强皮层-纹状体连接促进突触加速成熟，但最终停滞为发育滞后。这种"先亢进后抑制"的双相模式凸显了神经环路的动态代偿机制。

NMDAR功能校正策略

突破传统激动剂/拮抗剂的局限，新型干预手段如：

• 通过抑制Slc6a20a糖转运体提升突触间隙甘氨酸浓度
• 靶向特定亚基（如GluN2A）的变构调节
• 结合mTOR通路抑制剂（如雷帕霉素）协同调控突触可塑性

未来展望

尽管NMDAR假说面临挑战（如全脑分布的非特异性），但通过整合多组学数据、开发亚基特异性调节剂及建立人源神经元模型，有望实现从机制研究到精准治疗的跨越。值得注意的是，NMDAR功能障碍可能仅是ASD复杂网络中的一个节点，需与AMPA受体、代谢型谷氨酸受体(mGluRs)及下游信号通路（如CaMKII/mTOR）协同解析。