编辑推荐：
这篇综述聚焦脉络丛（ChP），阐述其上皮细胞对生理和病理刺激的响应机制。探讨了线粒体、转运体、紧密连接（TJs）和纤毛等在脑脊液（CSF）生成、屏障功能及相关疾病中的作用，为理解中枢神经系统（CNS）稳态提供了重要依据。
脉络丛调节脑脊液生成：线粒体和转运体的协同作用
脉络丛（ChP）是位于脑室系统的高度血管化结构，在血液和脑脊液（CSF）之间形成选择性界面，其上皮细胞是 CSF 产生的主要来源。人类 CSF 日产量约 500ml，其中某些溶质浓度与血浆不同，如 Cl?、Mg2+浓度较高，而 K+、Ca2+较低，且部分 CSF 蛋白在血浆中检测不到，这表明 CSF 的形成涉及分子的选择性和主动转运以及 ChP 内的局部合成。
CSF 的产生和分泌受 ChP 上皮细胞顶侧和基底侧的多种通道和转运体调节。基底侧转运体（如 GLUT1、NBCn1、NCBE/NBCn2）负责从血液中摄取葡萄糖、Na+等分子和离子，而顶侧转运体（如 NKCC1、Na+/K+ ATP 酶泵、AQP1）则介导物质向 CSF 的流出。研究发现，传统的渗透水运输不足以维持 CSF 的产生速率，AQP1 基因敲除小鼠的 CSF 产量仅减少 20%，而 NKCC1 的药物抑制可使小鼠 CSF 分泌减少 50%，且 NKCC1 功能缺失突变的患者会出现 “裂隙脑室” 脑结构，这些都证实 NKCC1 是 CSF 产生的主要贡献者之一。
ChP 上皮细胞具有较高的代谢率，线粒体数量众多以满足能量需求。其代谢活动会随生物节律变化，黑暗阶段氧化磷酸化相关代谢物增加，ATP 积累；而光阶段戊糖磷酸途径（PPP）相关代谢物积累，这种代谢的时间调节可能影响 ChP 的分泌活动和 CSF 产生，表明 CSF 动力学受昼夜节律控制。在小鼠发育过程中，ChP 上皮细胞线粒体的数量、大小、亚细胞定位和功能都会发生变化，从胚胎期到 2 月龄，线粒体数量和大小增加，定位向细胞顶侧转移，ATP 产生能力增强；8 月龄后，线粒体总密度略有下降且变长，同时线粒体超氧化物水平增加，膜电位破坏，可能出现氧化损伤和 ATP 合成能力受损，但这种形态重塑可能是 ChP 上皮细胞应对压力事件的适应性机制。
脉络丛屏障对生理和病理信号的响应
紧密连接（TJs）是构成血 - 脑脊液屏障（BCSFB）的关键结构，由 claudin - 1、occludin 和 zonula occludens - 1 等蛋白质复合物组成，位于相邻上皮细胞的顶端连接部位，可维持大脑微环境，调节膜转运体定位，控制小分子通过细胞间隙的运输，阻止较大或有害物质进入，在炎症和感染时还能调节免疫反应。BCSFB 的通透性在发育过程中会发生变化，从胎儿期的高度限制状态转变为成年期的半透性屏障，这伴随着关键连接蛋白细胞分布的改变。
ChP 上皮屏障会对环境和生理刺激做出反应，如生物节律。ChP 上皮细胞具有细胞自主的昼夜节律性，通过调节选择性跨膜转运体和离子通道（如 GLUT1、Na+/K+ ATP 酶泵、NKCC1）的表达和活性水平，影响 CSF 产生。白天，ChP 上皮屏障顶端 TJs 会变宽，与分泌、屏障特性和通透性相关基因的翻译和蛋白质合成增加，但 TJ 的形态变化并不总是与关键 TJ 分子成分的表达水平或昼夜节律一致。此外，ChP 内皮细胞也能对外周刺激做出反应，如在小鼠实验性结肠炎模型中，肠道血管屏障通透性增加与 ChP 血管屏障关闭存在潜在关联，表明 ChP 血管和上皮屏障可能协同调节 CSF 成分，保护大脑免受损伤和炎症。
非典型脉络丛纤毛对发育和病理刺激的结构调节
脉络丛上皮细胞的纤毛在发育过程中会发生选择性形态变化。大多数脊椎动物细胞有单个 9 + 0 型感觉非运动纤毛，用于转导周围环境信号；而气管、室管膜等特殊细胞有多个 9 + 2 型运动纤毛，可产生运动和细胞外液流动力。ChP 上皮细胞通常被描述为多纤毛细胞，在多种物种中都有发现，但也存在单纤毛细胞，其发育和功能尚不清楚。
关于 ChP 纤毛的功能尚未有统一认识。斑马鱼 ChP 纤毛为 9 + 2 型运动纤毛，其缺失会导致脑室扩大，支持纤毛在 CSF 流动中的直接作用。小鼠 ChP 纤毛大多为 9 + 0 型，但结构特殊，有不连续的未知电子致密成分，替代了中央对，与典型的 9 + 0 型感觉纤毛和 9 + 2 型运动纤毛都不同。不过，小鼠 ChP 纤毛在围产期表现出弱而短暂的运动性，且 ChP 上皮细胞在基体处特异性表达纤毛运动蛋白 CFAP53，类似于 9 + 0 型运动节点纤毛，而节点纤毛对建立身体左右不对称至关重要，人类大脑最早的解剖学不对称出现在 ChP，提示 ChP 纤毛可能参与早期大脑不对称形成。此外，小鼠和猪的 ChP 纤毛蛋白质组包含类似 9 + 0 型光感受器纤毛和运动纤毛的混合蛋白，表明 ChP 纤毛兼具感觉和运动纤毛的特征且具有多种非典型性。在成年小鼠中，ChP 会出现纤毛相关基因表达减少和纤毛丢失的现象。
在病理方面，一些研究将 ChP 纤毛功能障碍与脑积水联系起来。如表达 IFT 成分低表达突变体的小鼠，会出现纤毛膜蛋白 PKD1 定位错误，导致 cAMP 调节的氯运输增加和 CSF 产生过多，引发脑积水；携带患者来源的 TUBB4 基因突变的小鼠，会选择性出现 ChP 纤毛缺陷和脑积水；在脑转移小鼠模型中，ChP 纤毛破坏与肿瘤相关脑积水存在关联，通过 ChP 肥大细胞的增加和激活，经类胰蛋白酶 - PAR2 - FOXJ1 轴进展。
