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这篇综述聚焦急性髓系白血病（AML）治疗难题。探讨白血病干细胞（LSCs）、炎症、免疫功能障碍等因素对治疗的阻碍，如 LSCs 的耐药性、缺乏特异性标记，以及免疫微环境的不良影响，为攻克 AML 治疗困境提供思路。
引言
急性髓系白血病（AML）是一种极具异质性且侵袭性很强的血液系统恶性肿瘤，其特征为未成熟髓细胞的分化停滞和克隆性增殖。尽管诱导化疗、缓解后巩固治疗以及异基因造血干细胞移植（HSCT）等方面取得了进展，但 AML 患者 5 年生存率仍低至约 30%，复发和难治性疾病的发生率较高。
这一治疗难题很大程度上源于 AML 细胞层级的复杂性，尤其是白血病干细胞（LSCs）导致的微小残留病（MRD）持续存在。LSCs 具有自我更新能力，被认为是疾病起始、维持和复发的关键因素 。LSCs 的概念最早由 Lapidot 等人提出，他们发现一小部分表达 CD34+CD38-的白血病细胞能在免疫缺陷小鼠中引发白血病。后来 Dick 等人揭示，AML 细胞呈层级化组织，LSCs 位于顶端，可形成下游不同分化状态的细胞。实际上，LSCs 对传统诱导化疗具有抗性，是复发疾病的根源。更复杂的是，LSCs 可双向调节，通过抑制 PU.1，它们既能产生更多分化的白血病细胞，也能逆转为未成熟状态，这种灵活性造就了 AML 复杂的层级结构，也是其耐药的基础，因为不同细胞状态可获得不同的耐药机制。
然而，目前仍缺乏能靶向 LSCs 且不影响其他细胞，或者在 AML 细胞上均一表达的特异性标记。例如，有研究报道 LSCs 中 CD44、CD96 或 CD123 的表达高于正常细胞，这些标记虽为免疫治疗根除 LSCs 提供了潜在靶点，但它们也在正常组织中表达，或并非在所有 AML 细胞上都有表达，这分别会导致难以接受的毒性或疾病无法完全根除。因此，人们开始探索其他可能成为治疗靶点的耐药机制，如免疫功能障碍、LSCs 的免疫逃逸以及炎症微环境，这些因素正逐渐被认为是导致治疗耐药的原因。AML 微环境还促进了原始细胞、基质细胞和免疫细胞之间的相互作用，形成免疫抑制微环境，使肿瘤细胞得以逃避免疫监视并抑制免疫反应。本文旨在探讨这些因素在 AML 治疗耐药中的不同作用。
LSCs 和细胞层级
造血干细胞（HSCs）积累的遗传和表观遗传改变产生了 LSCs，LSCs 被认为处于白血病细胞层级的顶端。Hope 等人通过追踪单个 LSC 发现，HSCs 是 LSCs 的癌症起始细胞（起源细胞），而且 LSCs 功能具有异质性，其组织形式类似正常造血过程，包含不同且呈层级排列的细胞命运。在另一项研究中，Cozzio 等人对干细胞进行了转导实验 。（此处原文未完整阐述该实验，暂无法详细展开）
缺乏明确的表面标记
基于免疫的治疗目标是激活免疫系统对抗白血病细胞，同时保护健康细胞成分，通过持续的免疫监视实现长期缓解。这些策略在急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗中取得了成功，例如靶向 CD19 细胞的嵌合抗原受体 T（CAR - T）细胞或双特异性 T 细胞衔接器（如 blinatumomab），由于 CD19 在 ALL 细胞上丰富且相对均一的表达，治疗效果显著。但在 AML 治疗中，尚未找到理想的靶向标记，这阻碍了免疫治疗的发展。
免疫功能障碍和炎症信号传导
虽然 AML 的内在特征是许多研究的主要关注点，但肿瘤免疫微环境中的免疫功能障碍和炎症过程的影响也日益受到重视。AML 的进展和克隆性增殖依赖于免疫逃逸，且与炎症信号传导存在复杂的相互作用。急性炎症作为对外源刺激的初始反应，本可增强抗肿瘤免疫反应 。（此处原文未进一步阐述急性炎症增强抗肿瘤免疫反应的后续内容，可能存在信息缺失）然而，在 AML 中，炎症却常与免疫抑制相关联。AML 微环境促使原始细胞、基质细胞和免疫细胞之间发生相互作用，营造出免疫抑制微环境，使得肿瘤细胞能够逃避免疫监视，抑制免疫反应，进而促进疾病进展。
专家观点
LSCs 处于 AML 细胞层级的顶端，其持续存在会导致 MRD，进而引发 AML 复发或难治。LSCs 的静止特性、克隆多样性以及改变的微环境，使其逐渐适应治疗，难以被彻底清除。单细胞技术联合相关计算工具，以及对基因组、表观基因组和蛋白质组的联合分析，正在变革药物研发。通过纵向研究，有望更深入地了解 AML 的发病机制和治疗耐药机制，为开发更有效的治疗策略提供依据。
在攻克急性髓系白血病（AML）治疗难题的征程中，白血病干细胞（LSCs）、免疫功能障碍和炎症微环境宛如三道难以逾越的关卡。LSCs 凭借其特殊的自我更新能力和复杂的层级调控机制，一次次躲过传统化疗的 “攻击”；缺乏特异性表面标记又让精准打击 LSCs 的免疫治疗陷入困境。免疫功能障碍和炎症信号传导在 AML 微环境中 “狼狈为奸”，共同营造出利于肿瘤细胞存活、增殖和逃逸的免疫抑制环境。不过，随着单细胞技术等前沿科技的兴起，为我们带来了新的希望之光，相信在科研人员的不懈探索下，终能找到突破这些困境的有效方法，为 AML 患者带来更多治愈的可能。
