综述：急性髓系白血病中CAR T细胞靶点识别的新方法

《Current Opinion in Pharmacology》：Novel approaches to CAR T cell target identification in acute myeloid leukemia

（编辑推荐）本综述系统探讨了急性髓系白血病（AML）CAR T细胞治疗靶点发现的创新策略，涵盖结构表面组学（structural surfaceomics）、AI驱动的单细胞RNA测序（scRNA-seq）及表面蛋白组学技术，旨在解决靶点异质性和脱瘤毒性难题，为AML免疫治疗提供新蓝图。

引言

嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法通过改造T细胞使其表达靶向肿瘤相关抗原（TAA）的合成受体，已在B细胞恶性肿瘤中取得突破。然而，急性髓系白血病（AML）因与正常造血干细胞（HSPC）共享抗原且高度异质，靶点开发面临巨大挑战。

CAR T细胞疗法在B细胞恶性肿瘤中的成功模型

CD19和BCMA（B细胞成熟抗原）靶向CAR T在B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）和多发性骨髓瘤（MM）中展现出显著疗效。尽管存在B细胞耗竭等脱瘤效应，但可通过静脉免疫球蛋白（IVIG）替代治疗管理，为AML靶点选择提供了安全阈值参考。

AML当前免疫治疗策略的困境

传统单克隆抗体技术鉴定的CD33和CD123靶点因在HSPC广泛表达，导致治疗窗口狭窄。双特异性抗体如flotetuzumab（抗CD123/CD3）虽有一定疗效，但细胞因子释放综合征（CRS）和骨髓抑制风险限制了应用。

AML靶点开发的四大挑战

1. 抗原共享性：CD33等靶点在AML与正常髓系细胞共表达；
2. 异质性：不同AML亚型及个体间靶点表达差异显著；
3. 克隆演化：治疗压力下抗原丢失或表型转换；
4. 免疫抑制微环境：调节性T细胞（Treg）和间充质基质细胞（MSC）削弱CAR T功能。

理想CAR T靶点的五大标准

1. 细胞表面可及性；
2. AML/LSC（白血病干细胞）特异性高表达；
3. 跨亚型广泛表达；
4. T细胞无表达（避免自相残杀）；
5. 关键组织无表达。

靶点发现新技术

质谱表面蛋白组学

K?hnke团队通过生物素标记联合质谱技术，在原发性AML样本中鉴定出CD148、ITGA4（整合素α₄）等新靶点，避免了抗体预筛选的局限性。

结构表面组学

Mandal等利用交联质谱（XL-MS）捕获整合素β₂的肿瘤特异性“开放激活”构象，构建的CAR T在PDX模型中显示优于CD33 CAR的安全性。

多组学整合策略

Perna团队结合表面蛋白组与转录组数据，筛选出ADGRE2、CD70等靶点，并通过组合靶向策略增强特异性。

AI驱动的单细胞分析

Gottschlich开发的算法分析scRNA-seq数据，发现CSF1R和CD86在AML中高表达且健康组织表达极低，临床前模型验证其安全性。

表面组图谱与亚型分析

Bordeleau等对100例AML样本进行表面蛋白组分析，鉴定出MILR1、CTSG等泛AML靶点及CD34⁺ LSC标志物NPR3，为精准分型治疗奠定基础。

未来方向：组合策略突破瓶颈

1. 适配器CAR：Volta的AdCAR平台通过氟标记适配器灵活靶向CD33/CD117；
2. 逻辑门控：IF-BETTER设计靶向ADGRE2/CLEC12A双信号，选择性激活；
3. 局部分泌抗体：Silva的CD70 CAR分泌抗CD33/CD3双抗，局部增强疗效并降低系统性毒性。

结论

从构象特异性靶点到AI驱动的多组学筛选，新技术正重塑AML免疫治疗格局。尽管克隆异质性和毒性风险仍需攻克，组合靶向和基因编辑（如CRISPR/Cas9）的融合策略，将推动CAR T疗法向更安全、更精准的方向演进。