综述：双特异性磷酸酶：其活性调控及在代谢疾病中作用的研究进展

这篇综述系统梳理了双特异性磷酸酶（DUSPs）家族在调控丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸残基去磷酸化中的核心作用，重点探讨其通过灭活MAPK（ERK1/2、p38、JNK）信号通路参与代谢疾病（如糖尿病、非酒精性脂肪肝）的分子机制，并揭示DUSPs的转录调控（如NF-κB、AP-1）和翻译后修饰对能量代谢的潜在治疗意义。

　　

引言

丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族包含ERK1/2、p38亚型（α/β/γ/δ）和JNK1/2/3三大类，通过保守的TxY基序中苏氨酸/酪氨酸双磷酸化激活，调控细胞增殖、分化与死亡。双特异性磷酸酶（DUSPs）作为MAPK信号的"刹车分子"，凭借其N端调控域和C端催化基序（HCX₅R）选择性灭活不同MAPK成员。典型DUSPs（如DUSP1/4/5）通过MAPK结合域（MKB）实现亚细胞定位特异性——例如DUSP1偏好抑制p38/JNK，而DUSP5专一调控核内ERK。

双特异性磷酸酶表达的转录调控

外界刺激可快速诱导DUSPs表达：血清刺激1小时内通过ERK1/2上调DUSP1，而AP-1、NF-κB等转录因子直接结合DUSP基因启动子区。表观遗传修饰如组蛋白乙酰化也参与调控，如高糖条件下p300介导的DUSP6启动子乙酰化增强其表达。

MAPK在代谢中的作用

JNK1在肥胖小鼠肝脏和脂肪组织中异常激活，Jnk1^-/-小鼠则表现出胰岛素敏感性改善。p38α通过调控PPARγ共激活因子-1α（PGC-1α）影响线粒体生物合成，而ERK1/2参与肝脏糖异生关键酶PEPCK的磷酸化调控。

DUSP8在下丘脑能量稳态中的角色

全基因组关联研究将Dusp8列为2型糖尿病风险基因（rs2334499 SNP附近）。下丘脑特异性DUSP8通过抑制JNK信号调控瘦素敏感性，其缺失导致小鼠在高脂饮食下出现显著体重增加和糖耐量受损。

结论与展望

DUSPs作为MAPK信号的动态调节器，其异常表达与代谢疾病密切相关。未来需深入解析DUSP8/10/16等新成员的底物特异性，并开发靶向DUSP-MAPK轴的小分子药物，为代谢综合征治疗提供新策略。