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这篇综述聚焦线粒体在阿尔茨海默病（AD）和心血管疾病（CVDs）中的关键作用。研究发现线粒体功能障碍是二者共同机制，涉及氧化应激、钙失衡等通路。还探讨了现有及新兴疗法，为相关疾病治疗提供新思路。
引言
大脑和心脏紧密相连，一方功能障碍常影响另一方。心脏功能障碍会导致认知能力下降和神经退行性变，比如心房颤动、慢性心力衰竭会使脑血流量降低，增加痴呆风险；而阿尔茨海默病（AD）这种以痴呆和认知能力下降为特征的神经退行性疾病，也会对心血管健康产生负面影响，其标志性的 Aβ 斑块和神经原纤维缠结，还会损害心肌细胞。
线粒体功能障碍是连接 AD 和心血管疾病（CVDs）的关键因素。线粒体作为细胞的能量中心，对 ATP 生成、氧化应激调节和细胞凋亡控制至关重要。在 AD 中，受损的线粒体减少能量供应，增加氧化损伤，促使神经元死亡；在心脏细胞中，线粒体缺陷会导致心脏功能降低，引发心力衰竭。
阿尔茨海默病和心血管疾病中心脏与大脑功能障碍的相互影响
认知能力下降和痴呆，尤其是 AD，传统上被认为与大脑特定病理有关，但近期研究强调了全身功能障碍，特别是心血管健康的重要作用。AD 患者常出现舒张功能障碍，影响心脏在舒张期有效泵血，导致脑灌注不足，加速认知能力下降，而且心力衰竭的严重程度与认知障碍程度呈正相关。
心血管疾病患者脑血流量受损，会引发代谢紊乱，如酸中毒和氧化应激，导致神经元退化。心脏衰竭患者还会出现大脑结构变化，如萎缩和脱髓鞘。心房颤动（AF）这种常见的心律失常，会增加痴呆风险，因为其不规则的血流会增加无症状中风和微梗死的可能性，高血压、肥胖和糖尿病等合并症会加剧这些影响。
蛋白质聚集是心脏和大脑功能障碍的共同分子机制。在 AD 中，Aβ 肽和 tau 蛋白的积累导致神经元死亡、炎症和钙稳态受损；在心脏中，蛋白质错误折叠和蛋白毒性会引发扩张型心肌病（DCM）、肥厚型心肌病（HCM）和心力衰竭，而且在特发性 DCM 患者的心肌中也发现了 Aβ 沉积物。
遗传研究进一步凸显了心脏和大脑功能障碍之间的联系。与家族性 AD 相关的 PSEN1 和 PSEN2 基因突变，也在家族性 DCM 和心力衰竭患者中被发现，这些突变会导致异常蛋白质聚集，Aβ 沉积还会加重动脉僵硬和动脉粥样硬化，AF 会加剧脑淀粉样血管病。
线粒体功能障碍：心脏和大脑疾病的共同机制
线粒体功能障碍通过氧化应激、炎症、代谢失调和线粒体质量控制受损等相互关联的途径，成为 CVDs 和 AD 的共同病理联系。过多的活性氧（ROS）生成会导致脂质过氧化、蛋白质错误折叠和 DNA 损伤，引发 AD 中的突触丧失和 CVDs 中的内皮功能障碍；炎症信号通路中，线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）在神经炎症和血管炎症中发挥作用；AMP 激活的蛋白激酶（AMPK）功能障碍会破坏能量稳态；线粒体 DNA（mtDNA）释放到循环系统中，会激活免疫反应，加剧神经退行性变和血管疾病进展。
线粒体的融合和裂变过程对于维持其功能和质量至关重要，但在 AD 和 CVDs 中，这些过程失调，导致线粒体过度裂变和碎片化，影响其功能。例如在结蛋白相关心肌病中，线粒体碎片化会减少 ATP 生成，增加心肌细胞死亡风险；在 AD 中，动力相关蛋白 1（Drp1）等蛋白上调会导致线粒体裂变增加，促进神经退行性变。线粒体呼吸链缺陷，尤其是电子传递链（ETC）中复合物 I 和复合物 IV 的缺陷，在两种疾病中都很常见，会减少 ATP 生成，增加 ROS 产生，造成进一步的细胞损伤。
以 CryABR120G小鼠模型为例，其携带的 α-B - 晶状体蛋白基因突变与蛋白质错误折叠和线粒体功能障碍有关，该模型显示心脏和大脑中都存在线粒体功能障碍，分别导致严重心力衰竭和类似 AD 的症状，这表明心脏和大脑功能障碍存在共同的线粒体途径。
氧化应激是这种共同功能障碍的关键驱动因素，在 AD 中加速 Aβ 斑块和 tau 缠结的形成，在心肌病中损害心肌细胞；线粒体钙失调也很关键，线粒体吸收钙以刺激 ATP 生成，但过量钙摄取会导致线粒体过载，触发细胞凋亡，在 AD 和心肌病中都会导致不良后果，如神经元死亡和心肌收缩受损，线粒体通透性转换孔（mPTP）开放会加速细胞死亡。此外，线粒体 - 核串扰的破坏在 AD 和 CVDs 中都会导致代谢失衡、氧化损伤和慢性炎症，推动疾病进展。
线粒体功能障碍通过多种共享途径将 AD 和 CVDs 联系起来，这些重叠机制为治疗提供了有前景的共同靶点。
结论和未来方向
线粒体功能障碍是连接心脏疾病和神经退行性疾病（如 AD 和心肌病）的核心共同机制，涉及氧化磷酸化受损、线粒体动力学紊乱、钙失衡、氧化应激升高和线粒体 - 核通讯缺陷等病理途径，共享的基因突变和全身蛋白质聚集也强化了心脏和大脑病理之间的联系，这使得线粒体成为治疗心血管和神经退行性疾病的关键靶点。
一些现有药物已针对 AD 和 CVD 的共同途径发挥作用。他汀类药物不仅能降低胆固醇，还能减少淀粉样斑块形成和动脉粥样硬化风险；二甲双胍可增强线粒体功能，降低胰岛素抵抗；钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂能提高线粒体效率，降低心力衰竭风险；胆碱酯酶抑制剂常用于 AD 治疗，可改善认知功能和血管健康；血管紧张素受体阻滞剂能降低血压，具有神经保护作用；非甾体抗炎药（NSAIDs）可抑制炎症，减缓淀粉样蛋白积累和心血管损伤。
新兴疗法中，线粒体衍生肽（MDPs）如 Humanin、MOTS-c 和 SHLP1 - 6 备受关注。它们在维持细胞内稳态中起关键作用，在神经退行性和心血管疾病模型中显示出保护作用，如 Humanin 和 SHLP2 可减少淀粉样 -β 毒性，保护神经元和线粒体完整性，MOTS-c 和 SHLP2 能增强代谢弹性。
生活方式干预，如运动和饮食，也有助于维持线粒体健康。抗阻训练和热量限制可增强线粒体生物能量学，某些饮食成分（如十字花科蔬菜）能增加线粒体 DNA 含量，这些非药物策略可与药物治疗相结合。
然而，将这些研究成果转化为临床应用仍面临挑战。线粒体广泛存在，靶向递送复杂，易产生脱靶效应；血脑屏障限制药物进入中枢神经系统；缺乏可靠的非侵入性生物标志物来实时监测线粒体健康；个体差异和操纵线粒体途径的长期后果也引发安全担忧。未来研究需通过严格的临床试验，评估线粒体靶向干预措施的安全性和有效性，以克服这些障碍，为心血管和神经退行性疾病的治疗开辟新途径，改善患者预后和生活质量。
