综述：细胞外囊泡介导的神经退行性变在物质使用障碍中的作用

这篇综述深入探讨了细胞外囊泡（EVs）在物质使用障碍（SUDs）中的关键作用，揭示了EVs（包括外泌体、微囊泡和凋亡小体）如何通过携带蛋白质、脂质、非编码RNA（如miRNA）等生物活性分子，介导可卡因、大麻、甲基苯丙胺、阿片类、酒精和尼古丁等成瘾性物质的神经病理机制。文章重点分析了EVs在血脑屏障（BBB）穿透、神经炎症、突触可塑性及药物递送中的功能，为开发靶向EVs的SUDs治疗策略提供了新视角。

　　

引言

细胞外囊泡（EVs）作为脂质双层的异质性结构，已成为介导物质使用障碍（SUDs）神经病理过程的关键角色。这些纳米级囊泡（包括外泌体、微囊泡和凋亡小体）通过运输蛋白质、脂质、DNA和RNA（如miRNA和siRNA），在细胞间通讯中发挥核心作用。尤其值得注意的是，EVs能够跨越血脑屏障（BBB），直接参与神经炎症和突触重塑，为理解SUDs的分子机制提供了新视角。

可卡因

可卡因通过抑制多巴胺转运体（DAT）增强突触多巴胺水平，同时显著增加神经胶质瘤细胞EVs的释放，这一过程依赖于σ-1受体（Sig-1R）与ADP-核糖基化因子6（ARF6）复合物的解离。有趣的是，可卡因还会下调EVs中的外泌体标记物CD63，同时上调凋亡标记物组蛋白H2A.x，从而干扰细胞信号传导。更令人担忧的是，可卡因能促进HIV感染巨噬细胞释放富含病毒基因的EVs，加剧神经炎症和血脑屏障破坏。不过，也有研究展示了EVs的治疗潜力——例如，载有miR-124的外泌体可通过抑制小胶质细胞活化，减轻可卡因诱导的神经炎症。

大麻

大麻中的活性成分Δ9-四氢大麻酚（THC）和 cannabidiol（CBD）通过作用于大麻素受体（CBR1/2），调控EVs的释放和功能。在猴免疫缺陷病毒（SIV）感染模型中，THC刺激的血液EVs（BEVs）表现出双重作用：一方面抑制SIV复制，另一方面通过改变细胞迁移和胶原黏附促进神经退行性变。此外，CBD通过干扰自噬通路，减少HIV病毒RNA在EVs中的包装，凸显了其在抗病毒治疗中的潜在价值。

甲基苯丙胺

甲基苯丙胺（METH）不仅直接损伤神经元和小胶质细胞，还通过氧化应激通路刺激内皮细胞释放微粒体（EMPs）。临床研究发现，METH成瘾者血浆EVs中miR-628、miR-382-5p和miR-301a-3p的表达异常，这些miRNA与神经炎症和突触可塑性密切相关。更引人注目的是，METH能促使小胶质细胞释放富含miR-29a的EVs，后者通过激活Toll样受体7（TLR7）通路，诱发促炎因子风暴和突触损伤。在HIV共感染背景下，METH还增强EVs中HIV-Nef蛋白的传递，加速神经病变进程。

阿片类

吗啡通过μ阿片受体（MOR）激活星形胶质细胞，促使其释放携带长链非编码RNA（lincRNA-Cox2）和miR-138的EVs。这些EVs被小胶质细胞摄取后，通过TLR7/NF-κB信号轴抑制吞噬功能，并引发肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-6（IL-6）的暴发式分泌。此外，吗啡还能通过上调缺氧诱导因子1α（HIF-1α），驱动β-分泌酶（BACE1）和β淀粉样蛋白（Aβ）在EVs中的富集，从而加速阿尔茨海默病样病理变化。

酒精

酒精通过扰乱胆固醇代谢和鞘磷脂酶（SMase）活性，显著增加小胶质细胞EVs的分泌。机制上，酒精促进线粒体-内质网膜（MAMs）的形成，激活中性SMase生成神经酰胺——这是EVs生物发生的核心介质。在星形胶质细胞中，酒精通过TLR4轴上调EVs内的miR-146a和炎症蛋白（如NLRP3炎性体），导致神经元死亡。胎儿酒精谱系障碍模型更显示，酒精诱导的EVs携带补体蛋白C1q，通过氧化应激途径选择性杀伤下丘脑β-内啡肽神经元。

烟草/尼古丁

尼古丁通过激活烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs），以性别特异性方式改变脑源性EVs（BDEVs）的蛋白质组——雄性大鼠EVs富含轴突再生相关蛋白，而雌性则更多携带γ-氨基丁酸（GABA）能突触蛋白。α7-nAChR的激活不仅能抑制小胶质细胞炎症反应，还能通过突触小泡蛋白SV2C调控多巴胺释放和α-突触核蛋白稳态。在HIV感染者中，香烟烟雾浓缩物（CSC）使巨噬细胞EVs中的促炎因子IL-1β含量激增，这些EVs可被神经元摄取，引发连锁性神经损伤。

未来展望

尽管EVs在SUDs中的作用已取得突破性发现，但药物特异性EVs cargo的筛选、跨细胞调控网络的解析仍是未来研究的重点。开发靶向EVs生物发生（如SMase抑制剂GW4869）或工程化EVs递药系统，可能为SUDs治疗开辟全新赛道。