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这篇综述聚焦肾脏疾病中蛋白磷酸酶（PPs）的作用。PPs 参与多种信号通路调节，在肾小球疾病、糖尿病肾病（DKD）、急性肾损伤（AKI）及慢性肾病（CKD）纤维化进程中，其表达变化影响疾病发展，对深入理解肾病机制和治疗意义重大。
概述
慢性肾脏病（CKD）影响着全球大量人口，其特征为肾功能改变。当发展到终末期肾病（ESKD）时，患者肾功能难以逆转，往往需要透析或肾移植。了解 CKD 进展的潜在机制对开发新疗法至关重要。
蛋白磷酸酶（PPs）是细胞信号转导的关键调节因子，通过使激酶、蛋白质或受体去磷酸化发挥作用，可分为丝氨酸 / 苏氨酸磷酸酶、蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPs）、双特异性磷酸酶（DUSPs）和组氨酸磷酸酶四个家族。近年来，PPs 的表达和失调与肾脏疾病进展的关联受到关注，本综述主要探讨前三个家族在肾脏疾病中的作用。
蛋白磷酸酶在肾小球病中的作用
肾小球病是由于肾小球滤过屏障结构改变，可能导致蛋白尿和肾功能下降，主要包括肾小球肾炎（如 IgA 肾病、狼疮性肾炎、乙肝相关性肾炎）和肾小球硬化（如局灶节段性肾小球硬化症，FSGS），而糖尿病肾病（DKD）是肾小球疾病的主要病因。由于激酶过度激活是肾小球疾病的关键特征，研究其磷酸酶调节因子意义重大。
- 丝氨酸 / 苏氨酸磷酸酶：磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）在调节细胞分裂、迁移和黏附中起重要作用。在特发性膜性肾病患者中，miR-106a 和 miR-19b 水平降低，使得 PTEN 水平与血清肌酐呈正相关；在 FSGS 患者血浆中，hsa_circ_0001230 和 hsa_circ_00238790 上调，通过结合 miR-106a，减少其对 PTEN 的抑制，促进足细胞凋亡。相反，在肥胖相关肾小球病患者和小鼠的足细胞中，PTEN 下调也与足细胞凋亡有关。此外，PP1 下调会导致足细胞肥大，与局灶性硬化区域相关；而 PP2Cδ（WIP1）缺失或药物抑制则可减缓啮齿动物塌陷型 FSGS 的进展 。
- 蛋白酪氨酸磷酸酶：PTP1B 与足细胞细胞骨架亚基 α- 辅肌动蛋白 4 部分共定位，足细胞特异性缺失 PTP1B 会导致 α- 辅肌动蛋白 4 酪氨酸磷酸化水平升高，足细胞运动性增加。
- 双特异性磷酸酶：典型 DUSPs 可使丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）底物去磷酸化，在肾脏疾病中发挥重要作用。在 IgA 肾病或多种形式的肾小球肾炎患者中，DUSP1 表达下调，与 MAPK 介导的肾小管炎症标志物相关，有望作为 FSGS 诊断的生物标志物。
蛋白磷酸酶在糖尿病肾病中的作用
糖尿病在全球范围内流行，DKD 影响约 40% 的糖尿病患者，并可引发心血管疾病等多种并发症。高血糖被认为是糖尿病血管并发症（包括 DKD）的主要原因。
- 丝氨酸 / 苏氨酸磷酸酶：钙调神经磷酸酶是一种钙依赖性丝氨酸 / 苏氨酸磷酸酶，参与足细胞损伤和 DKD 进展。在糖尿病肾脏中，瞬时受体电位通道 6 活性升高，激活钙调神经磷酸酶，导致肾小球硬化；高糖（HG）介导的生长相关蛋白 43（Gap43）缺失，使钙调蛋白结合并激活钙调神经磷酸酶，引发足细胞凋亡。此外，美国印第安人 DKD 患者或高危人群血清中 K27 连接的多聚泛素化 PTEN（PTENK27polyUb）水平升高，与 GFR 下降、肾衰竭风险增加及肾小管细胞上皮 - 间质转化有关。miR-5010-5p 可通过抑制 PP2A 的调节亚基 PPP2R2D 的表达，减少 HG 诱导的肾小管上皮细胞炎症 。
- 蛋白酪氨酸磷酸酶：SHP-1/2 调节酪氨酸激酶受体信号，在糖尿病血管并发症研究中备受关注。在糖尿病患者和小鼠中，SHP-1 表达增加与每个肾小球足细胞数量减少有关，而足细胞特异性缺失 SHP-1 可恢复肾小球足细胞数量，防止肾功能下降。同样，足细胞特异性破坏 SHP-2 可改善链脲佐菌素（STZ）诱导的肾功能。PTP1B 在 STZ 诱导的 2 型糖尿病小鼠肾脏和血清中表达升高，使用西他列汀抑制其表达，可降低血清炎症标志物，保护肾脏结构。PTPN14 在糖尿病小鼠和患者肾脏中表达增加，导致足细胞功能障碍，其缺失可预防糖尿病诱导的肾脏和足细胞损伤。血管内皮 PTP（VEPTP）激活与内皮功能障碍和肾小球损伤有关，抑制 VEPTP 可增加 Tie2 磷酸化，但不能阻止糖尿病小鼠肾功能下降。
- 双特异性磷酸酶：在 DKD 患者肾脏中，DUSP1 下调，可作为疾病进展的诊断生物标志物。HG 介导肾小管上皮细胞中 DUSP1 表达缺失，导致细胞凋亡；而 M2 巨噬细胞分泌的含有 miR-25-3p 的外泌体抑制 DUSP1 表达，可减少 HG 处理细胞中的足细胞凋亡。此外，HG 处理的足细胞中 DUSP4 缺失会导致 c-jun N 端激酶 /p38 MAPK 激活增加、Nox4 表达增强和胰岛素抵抗，DUSP4 基因敲除会加剧糖尿病小鼠肾脏胰岛素抵抗，促进 DKD 进展。2020 年的一项全基因组荟萃分析发现，IgA 肾病患者中 DUSP22 表达降低，HG 诱导的 DUSP22 表达减少与系膜细胞增殖增加和凋亡减少有关。
急性肾损伤
急性肾损伤（AKI）以肾功能快速丧失为特征，可导致 CKD 的发展或加速其进程，因其高死亡率、促进 CKD 进展及引发多器官功能障碍，对其机制的研究至关重要。
- 丝氨酸 / 苏氨酸磷酸酶：在 AKI 中，几乎所有关于丝氨酸 / 苏氨酸磷酸酶调节的研究都与 miRNA 或 circRNA 对 PTEN 的调节有关。例如，在脂多糖诱导的 AKI 中，miR-93 表达显著下调；miR-486-5p 和 miR-93 可减弱 PTEN 表达，减少近端小管和内皮细胞凋亡，保护肾脏免受缺血 / 再灌注诱导的 AKI。然而，也有研究表明，在缺血 / 再灌注小鼠肾脏和缺氧 / 复氧的肾小管上皮细胞中，PTEN 表达降低，会促进细胞凋亡和 AKI 进展。circRNA - 45478 在缺血性损伤小鼠肾脏和肾小管上皮细胞中升高，通过与 miR-190a-5p 结合，解除其对 PHLPP1 的负调控，导致 PHLPP1 过度激活，增加肾小管细胞凋亡和缺血 / 再灌注 AKI 的进展。
- 蛋白酪氨酸磷酸酶：在氧化应激下的近端小管细胞和单侧缺血性损伤小鼠肾脏中，miR-141 过表达与 PTPRG 表达降低有关，可通过未知机制增加细胞凋亡和 AKI 进展。
- 双特异性磷酸酶：在 AKI 患者和小鼠肾脏中，DUSP2 表达下调，可增强肾小管上皮细胞的焦亡；而在缺血 / 再灌注手术小鼠肾脏中，DUSP1 表达升高，可作为细胞防御机制，减少线粒体功能障碍和细胞凋亡。但 DUSP1 和 DUSP26 缺失会加重 c-jun N 端激酶相关的肾小管凋亡，促进 AKI 进展。抗氧化剂橙皮素可增加 AKI 中 DUSP14 的表达，减少肾小管细胞凋亡，缓解缺血 / 再灌注诱导的 AKI。相反，DUSP3 和 DUSP5 表达上调与炎症增加、肾小管细胞凋亡、缺血 / 再灌注及顺铂诱导的 AKI 进展有关。
晚期慢性肾脏病和纤维化
纤维化是晚期 CKD 的特征，也是肾功能下降的最佳预测指标，对纤维化发生机制的研究备受关注。
- 丝氨酸 / 苏氨酸磷酸酶：转化生长因子 -β1（TGF-β1）是一种促纤维化信号通路，可介导肾小管损伤。TGF-β1 损伤的肾小管细胞分泌的含有 miR-21 的外泌体，通过旁分泌激活成纤维细胞，促进纤维化；抑制 miR-21 可减少单侧输尿管梗阻（UUO）诱导的肾纤维化。PP2Acα 在 CKD 患者和 UUO 小鼠肾脏中上调，TGF-β1 诱导的 PP2Acα 过度激活可增加成纤维细胞中 α- 平滑肌肌动蛋白（一种关键的肌成纤维细胞标志物）和纤连蛋白的产生。
- 蛋白酪氨酸磷酸酶：在肾脏受到损伤因素（如促纤维化的 TGF-β1）刺激时，Meis1 表达增加，进而增加 PTPRJ 的表达，抑制 TGF-β1 介导的成纤维细胞激活和胶原产生，减轻 UUO 诱导的肾纤维化。相反，在 DKD 患者和小鼠肾脏中，TRIM18 介导的 PTP1B 泛素化使其表达下调，会促进肾小管细胞炎症和纤维化，与肾功能下降呈负相关。此外，STZ 单独或联合尿酸钠可使 SHP-2 过度激活，通过激活和增殖成纤维细胞促进小鼠肾纤维化。
- 双特异性磷酸酶：TUG1 可作为 miR-145-5p 的海绵，抑制其对 DUSP6 表达的抑制作用。STZ 诱导 TUG1 表达降低和 miR-145-5p 表达升高，导致 DUSP6 下调，增加肾小管细胞细胞外基质的产生和纤维化。黄连素治疗可恢复 DUSP6 表达，有效减轻顺铂诱导的 CKD 小鼠肾纤维化。
总结
CKD 严重影响 ESKD 患者的生活质量，研究其潜在病理机制有助于更好地理解和治疗不同阶段的 CKD。尽管 CKD 的发病机制是多因素的，但 PPs 的失调已成为疾病进展的重要因素。不同 PPs 在肾脏疾病进展中的表达及作用，因初始损伤因素和肾脏细胞类型而异，这使得全身性靶向 PPs 治疗肾脏疾病颇具挑战。由于 PPs 在正常细胞功能和过程中至关重要，在开发未来疗法时，必须考虑治疗的时间和空间给药方式。
