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这篇综述聚焦 NLRP3 和 NLRP1 炎性小体。详细阐述二者在结构研究方面的新进展，探讨多种激活和抑制因子介导的调节步骤，对理解相关免疫反应及自身免疫疾病、癌症等发病机制意义重大，值得一读。
引言
先天免疫系统借助模式识别受体（PRRs）引发炎症反应和细胞死亡，以此应对感染、异常状况和应激状态。炎性小体通路是关键的先天免疫反应，其特征为激活炎性半胱天冬酶（如半胱天冬酶 - 1）、分泌炎性细胞因子（如白细胞介素 - 1β ）以及发生细胞焦亡（pyroptosis） 。细胞焦亡由 gasdermin 膜孔和 ninjurin-1 介导的膜破裂执行。
目前，炎性小体传感器包含不同家族的蛋白质，如核苷酸结合和寡聚化结构域（NOD）样受体（NLRs）家族（例如 NLRC4、NLRP1、NLRP3 和 NLRP6）、HIN-200 家族（例如 AIM2 和 MEFV）以及由半胱天冬酶启动的非经典炎性小体。NLRP3 和 NLRP1 是两种重要的炎性小体传感器，它们各自具有多种激活因子和复杂的调节步骤。NLRP3 在髓系细胞（如树突状细胞和巨噬细胞）中高度表达，而 NLRP1 在上皮细胞和角质形成细胞中发挥作用更为人熟知 。激活后，这两种受体均形成大型多聚体复合物，与下游衔接蛋白 ASC 相互作用，招募并激活半胱天冬酶 - 1。这些蛋白质的异常功能与多种自身免疫疾病和癌症相关，如 NLRP1 的功能获得性突变是严重皮肤病的病因，NLRP3 的过度激活可见于糖尿病和痛风等慢性炎症性疾病。因此，了解这些受体的调节步骤有助于开发针对多种疾病的治疗方法。本文重点关注 NLRP3 和 NLRP1 调节机制的结构研究新进展。
非活性 NEK7 许可和自我寡聚化的 NLRP3
NLRP3 可被自身来源的分子（如 ATP、尿酸单钠晶体）和细菌毒素（如尼日利亚菌素）激活 。然而，这些不同的激活剂如何共同诱导 NLRP3 激活仍不清楚。NLRP3 包含一个 N 端 pyrin 结构域（PYD）、一个中央核苷酸结合结构域（Apaf-1、CIITA、HET-E 和 TP1（NACHT）结构域）以及一个 C 端富含亮氨酸重复序列（LRR）结构域。NACHT 结构域还可进一步细分。
NLRP1 炎性小体的多检查点调节
人类 NLRP1 含有一个功能沉默的 N 端 PYD，而小鼠 NLRP1s 则缺乏 PYD 。值得注意的是，NLRP1 在 C 端还额外具有功能发现结构域（FIIND）和半胱天冬酶募集结构域（CARD） 。FIIND 结构域由两个亚结构域 ZU5 和 UPA 组成。“功能降解” 是一种明确的激活机制，这一过程需要三个重要步骤：首先，在 FIIND 结构域的 ZU5 和 UPA 之间进行自蛋白水解。
结论
与 Toll 样受体和 NAIP/NLRC4 直接识别配体不同，NLRP3 和 NLRP1 以更间接的方式识别病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）诱导的异常状态。NLRP1 的功能降解机制复杂，可由多个检查点调节。然而，NACHT-LRR 部分在功能降解模型中的调节作用仍需进一步研究。尽管许多结构分析揭示了相关信息，但仍有诸多未知等待探索。
