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本文聚焦结构生物学进展，探讨基于结构的模型（如 “SMOG” 模型）在模拟大规模生物分子构象运动中的应用。这些模型能阐释集体重排的机制、能量和动力学特性，助力揭示能量与结构无序如何驱动生物和疾病过程。
引言
长期以来，生物物理学界一直期望在生理时间尺度上模拟复杂的生物分子过程。使用传统的全原子显式溶剂模型（如 CHARMM 和 AMBER）难以实现这一目标，但粗粒度模型（如 AWSEM）取得了一定进展。基于结构的（SMOG）模型能模拟大规模（<~100?）、涉及大量原子（103 - 10?个）且发生在长时间尺度（数毫秒）的集体重排。
这类模型通过明确部分或全部相互作用来稳定预先设定（通常是实验获得）的结构。其最初用于研究蛋白质折叠，蛋白质折叠遵循最小挫折原则和漏斗概念，即能量粗糙度远小于折叠态和未折叠态之间的能量差 。尽管这些模型对能量的描述较为简化，但能准确考虑共价结构和排除体积产生的几何效应，其预测结果与实验结果相符，表明蛋白质的折叠动力学由几何限制、空间位阻和构象熵决定。
过去 20 年，基于结构的模型不断扩展和完善，用于深入研究大规模构象重排。早期粗粒度结构模型受漏斗概念、最小挫折原则和 Gō晶格模型启发，但将其应用于描述功能重排并无通用原则，需针对每个系统具体分析。下面通过几个例子说明该模型在模拟生物分子组件中缓慢（毫秒级）且自发（无靶向 / 无偏差）的跨越势垒过程中的应用。
构象重排过程中的瞬时无序 / 断裂
腺苷酸激酶（Adk）是研究大规模构象动力学的典型系统。核磁共振（NMR）实验表明，Adk 的催化转换受结构域重组限制，且 Adk 是中等大小的单体（约 200 个残基），结构域重排相对简单，适合多种计算策略研究其运动。
病毒 - 宿主融合需要全局解折叠和重折叠
基于蛋白质折叠和构象动力学的研究基础，基于结构的模型在描述病毒膜融合蛋白的复杂解折叠 / 重折叠和大规模重构过程中发挥了重要作用。例如，SMOG 类全原子模型揭示了流感病毒中的血凝素（HA）和新冠病毒（SARS-CoV-2）的刺突蛋白的机制特性。
空间位阻和熵决定核糖核蛋白动力学
基于结构的模型框架也用于描述核糖核蛋白组件，如核糖体。核糖体具有与 SMOG 模型构建相似的结构特性，例如转运 RNA（tRNA）分子能以 “经典” 构象稳定结合核糖体，且该构象与 tRNA 单独存在时的结构相似。在没有 tRNA 时，核糖体也倾向于经典构象。
如何（正确地）解释模拟的时间尺度和能量学
基于结构的模型虽能模拟长时间尺度过程，但对时间尺度和能量学的解释需谨慎。在 SMOG 模型中，直接相互作用描述了导致平均力势最小化的所有因素的累积效应，模型中的势能代表系统的有效能量。虽然势能可能没有直接的实验对应物，但预测的能量景观可以......（此处原文未提及完整内容，按原文保留）
迈向更大规模和更复杂的研究
随着结构生物学的持续发展，尤其是冷冻电镜 / 断层扫描（cryo-EM/ET）技术的巨大进步，如今可以通过模拟系统地研究极其庞大和复杂的组件。再加上理论 / 计算工具的改进，以及理论指导的机器学习方法的潜力，计算领域已准备好应对任意大规模和复杂组件的动力学研究。这可以包括......（此处原文未提及完整内容，按原文保留）
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能影响本文报道工作的竞争性财务利益或个人关系。
致谢
这项工作得到了美国国家科学基金会（National Science Foundation，资助号 PHY - 2210291）、美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，资助号 R35GM153502 - 01）和韦尔奇基金会（Welch Foundation，资助号 C - 1792）的支持。理论生物物理中心的工作得到了美国国家科学基金会（资助号 PHY - 2019745）的支持。J.N.O. 是德克萨斯州癌症研究预防学者。
