综述：弱蛋白相互作用如何促成分子胶降解剂的作用机制

这篇综述深入探讨了分子胶降解剂（MGDs）通过稳定弱蛋白相互作用（PPIs）诱导靶蛋白降解的机制，重点分析了基于CRBN的免疫调节药物（IMiDs）和新型E3泛素连接酶系统的设计原则，为开发靶向蛋白降解（TPD）疗法提供了重要见解。

　　

弱蛋白相互作用如何促成分子胶降解剂的作用机制

引言

蛋白质相互作用（PPIs）是生命活动的核心调控机制。分子胶（MG）作为小分子药物，通过诱导de novo蛋白相互作用或增强预存的弱相互作用，在E3泛素连接酶系统中触发“邻近泛素化”效应。尽管这类转化性疗法在临床取得突破（如沙利度胺类似物IMiDs），其理性设计仍面临挑战。

CRBN降解剂为拓展靶标空间提供清晰路径

基于CRBN的IMiDs通过识别锌指蛋白（ZF）的G-loop结构基序（如IKZF1/3），将底物招募至CUL4^CRBN复合物。结构研究表明，IMiD的戊二酰亚胺端结合CRBN，而邻苯二甲酰亚胺端决定底物特异性。例如，ALV2和NVP-DKY709通过优化与IKZF2组氨酸残基（H141）的相互作用实现选择性降解。此外，噬菌体展示技术成功将弱结合肽SD0进化成高亲和力降解底物SD40，揭示了CRBN-N端结构域（NTD）的新界面。

功能获得性突变可模拟分子胶的表面互补效应

β-Catenin癌基因突变（S33E/S37A）破坏其与SCF^β?TrCP的结合，而分子胶能恢复该互作（K_D从>5 μM提升至22 nM）。类似地，髓母细胞瘤中KBTBD4突变通过增强与HDAC1/2的亲和力（约10倍）驱动降解。这些案例表明，微小界面修饰（突变或化合物）即可突破E3活性的功能阈值。

拓展分子胶的新型结合模式

共价分子胶（如靶向BRD4的MMH2）通过不可逆结合简化三元复合物形成。双价分子胶（IBG）则同时结合BRD4的两个溴结构域（BD1/BD2），诱导构象变化以招募DCAF16或DCAF11。值得注意的是，GID/CTLH连接酶通过YPEL5与BRD4_BD1的酸性基团互作，揭示了电荷互补的新机制。

基于亲和力的分子胶分类框架

分子胶的作用依赖于三元复合物的稳定性，其效能与E3-底物固有亲和力呈非线性关系。例如，CDK12/13与DDB1的基线结合（K_D~50 μM）经分子胶轻微强化即可触发降解。尽管部分系统（如FKBP12-mTOR）缺乏可检测的预存互作，但表面互补性仍是关键。E3连接酶的“泛素化区域”动态特性为分子胶提供了独特的操作空间。

（注：全文严格基于原文内容，未添加非文献支持的结论或数据）