综述：环肽的理性设计——以双环肽为重点

这篇综述系统探讨了环肽（尤其是双环肽Bicycle?）在药物开发中的设计策略，涵盖噬菌体展示技术、结构生物学指导的优化、计算模拟（如分子动力学）及从头设计（de novo）等方法，强调其在靶向蛋白-蛋白相互作用（PPI）、增强代谢稳定性和组织穿透性方面的独特优势。

　　

环肽的理性设计——以双环肽为重点

引言
环肽通过线性肽的环化形成，已成为治疗剂开发的热门方向。与线性肽相比，环肽具有更高的蛋白酶稳定性、生物利用度和结合亲和力，尤其适合靶向扁平或浅表的蛋白相互作用界面（PPI）。目前获批的约100种肽类药物中，环肽占比近50%，凸显其临床价值。

噬菌体展示与结构生物学驱动的双环肽发现
双环肽（Bicycle^?）通过中央支架连接两个肽环，限制构象自由度并模拟天然蛋白的α螺旋结构。噬菌体展示技术可快速筛选数十亿级文库，结合冷冻电镜（CryoEM）或X射线晶体学解析的复合物结构，指导序列优化。例如，针对SARS-CoV-2刺突蛋白的E2和E4表位双环肽，通过多聚化形成三聚体或双表位分子，分别阻断ACE2结合或抑制刺突蛋白构象变化，展现了应对病毒变异的灵活性。

双环肽的药代动力学优势
在肿瘤靶向免疫细胞激动剂（TICA）设计中，双环肽通过连接肿瘤抗原（如Nectin-4）和免疫靶点（如CD137）实现局部免疫激活。其短半衰期避免了抗体类药物的淋巴细胞耗竭风险，且可通过调整连接链长度和化学性质优化药代动力学（PK）。

从头设计与计算模拟
基于抗体互补决定区（CDR）或PPI界面片段的设计案例频现。例如，模拟TIM-3抗体结合表位的环肽，或通过分子动力学筛选靶向血管性血友病因子（VWF）A1结构域的双环肽抑制剂（结合自由能达-81 kcal/mol）。AlphaFold预测的蛋白结构进一步扩展了无晶体数据靶点的设计空间。

线性肽的环化约束策略
环化可稳定二级结构、增强细胞穿透性或降低毒性。如转铁蛋白受体1（TfR1）结合肽经双环化后成为血脑屏障穿透载体；可逆氧化的双环肽则在胞内还原环境中释放线性活性形式，靶向流感病毒RNA聚合酶。

支架化学的多样性
支架选择直接影响分子性质。金络合物或铋（III）支架可增强细胞穿透性；新型半胱氨酸烷基化支架（如金配合物）或异构体库则提升构象多样性。

结论
环肽设计工具包涵盖从经验筛选到理性设计的全链条技术。噬菌体展示适合快速探索化学空间，而计算模拟能攻克难表达靶点。未来，这类兼具小分子渗透性和大分子结合特性的化合物，或将在抗感染、肿瘤免疫等领域开辟新路径。