基于网络药理学与分子模拟的黑姜(Curcuma caesia)抗类风湿关节炎多靶点作用机制研究

本研究针对类风湿关节炎(RA)现有治疗药物副作用大、单靶点疗效有限等问题，通过网络药理学筛选黑姜(Curcuma caesia)中13种活性成分，结合分子对接和200 ns分子动力学模拟，发现3,3,8,8-四甲基三环[5.1.0.02,4]辛-5-烯-5-丙酸(TPA)能显著抑制NFKB1、PRKCA和RAC1核心靶点，首次揭示黑姜通过调控NF-κB等信号通路发挥抗RA作用，为开发多靶点天然抗RA药物提供新思路。

　　

类风湿关节炎(RA)作为全球十大致残性疾病之一，困扰着约1%的世界人口。这种自身免疫性疾病以滑膜增生、关节软骨破坏为特征，现有治疗药物如非甾体抗炎药和免疫抑制剂常伴随肝肾毒性等严重副作用。更棘手的是，RA的复杂发病机制涉及NF-κB、MAPK等多条信号通路交叉调控，单一靶点药物往往难以奏效。在此背景下，传统药用植物黑姜(Curcuma caesia)因其卓越的抗炎特性进入研究视野——这种濒危植物在印度传统医学中用于治疗关节炎已有数百年历史，但其抗RA的分子机制始终是未解之谜。

为破解这一科学难题，国内某研究团队在《Current Plant Biology》发表创新性研究，首次采用网络药理学联合计算生物学方法系统揭示黑姜抗RA的多靶点作用机制。研究通过GC-MS/TOF分析筛选出13种含量>1%的活性成分，运用SwissTargetPrediction等4种算法预测991个潜在靶点，与DisGeNet/GeneCards数据库的RA相关基因交叉获得41个关键靶标。分子对接与200 ns分子动力学模拟锁定核心靶点NFKB1、PRKCA和RAC1，发现新型化合物TPA能形成稳定金属螯合作用，为开发多靶点抗RA药物奠定理论基础。

研究首先通过ADMET筛选获得13种符合Lipinski五规则的活性成分，包括α-松油醇、芳姜黄酮等。STRING数据库构建的PPI网络显示NFKB1、PRKCA和RAC1处于核心节点，KEGG分析揭示其通过癌症通路、NF-κB信号通路等50条通路发挥作用。分子对接中TPA与RAC1的结合能达-8.97 kcal/mol，MM/GBSA计算显示其与PRKCA结合自由能低至-93.12 kcal/mol。尤为关键的是，诱导拟合 docking发现TPA能与RAC1活性中心的锌离子形成配位键，提示其可能通过螯合金属离子调控RAC1-GTP酶活性。

200 ns分子动力学模拟验证了TPA-蛋白复合物的稳定性：PRKCA-TPA复合物的RMSD维持在3?波动范围内，氢键数量稳定在1-3个；RAC1-TPA复合物的回转半径仅1.65 nm，显示高度结构紧密度。虽然NFKB1-TPA复合物波动较大，但其结合自由能(-37.91 kcal/mol)仍优于阳性对照药物硼替佐米。PASS预测模型进一步显示，TPA具有抗湿疹(Pa=0.76)、黏膜保护(Pa=0.79)等与RA相关的生物活性。

该研究首次系统阐明黑姜通过"多成分-多靶点-多通路"模式干预RA的分子机制，特别揭示了TPA作为潜在金属螯合剂的新功能。这不仅为理解传统药物的科学内涵提供范例，更为开发兼具免疫调节和金属离子稳态调控功能的新型抗RA药物指明方向。研究者建议后续开展TPA的动物实验验证其抑制滑膜增生的效果，并探索其调控锌离子代谢的具体机制。这项研究为濒危药用植物黑姜的现代化开发提供了关键理论支撑，对天然药物研发和RA治疗策略创新具有双重启示意义。