综述：肺癌中的复制应激反应与放射抗性：机制解析与先进治疗策略

这篇综述深入探讨了肺癌（NSCLC/SCLC）放射抗性的分子机制，聚焦DNA损伤修复（如PARP通路）、复制应激响应及关键基因（TP53、KRAS、EGFR）突变的作用，并系统评述了靶向CDK抑制剂、免疫联合放疗等突破性策略，为克服治疗抵抗提供了新视角。

　　

Introduction: an overview of lung cancer

作为全球癌症死亡的首要原因，肺癌2020年导致约180万死亡病例，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占85%，小细胞肺癌（SCLC）占15%。其发病机制涉及TP53、RB1等抑癌基因失活及KRAS、EGFR原癌基因突变，这些遗传变异驱动细胞周期失控增殖，并与吸烟、环境污染等外因协同促进肿瘤发生。

Mechanisms of replication stress and radioresistance in lung cancer

放疗通过诱导DNA双链断裂（DSBs）杀伤肿瘤细胞，但肺癌细胞常通过激活复制应激响应逃逸死亡。当辐射导致复制叉停滞时，ATR-CHK1通路被激活以稳定停滞叉，同时同源重组修复（HRR）机制错误修复损伤DNA。值得注意的是，TP53缺失的肿瘤细胞更依赖替代性末端连接（Alt-EJ）通路，这成为放射抗性的关键漏洞。

Novel therapeutic strategies to counteract lung cancer radioresistance

目前最具前景的联合策略包括：

1. PARP抑制剂：通过"合成致死"效应阻断HRR缺陷细胞的备份修复通路；
2. CDK4/6抑制剂：将细胞阻滞在G1期以增强放疗敏感性；
3. EGFR-TKIs：如奥希替尼可下调DNA-PKcs表达，抑制非同源末端连接（NHEJ）；
4. 免疫检查点抑制剂：放疗释放的肿瘤抗原与PD-1/CTLA-4阻断剂产生协同效应，临床数据显示联合方案使客观缓解率（ORR）提升近2倍。

Conclusion and future perspective

尽管靶向复制应激和DNA损伤响应的策略展现出潜力，但肿瘤异质性和微环境免疫抑制仍是重大挑战。下一代治疗需整合循环肿瘤DNA（ctDNA）监测和人工智能预测模型，实现放疗方案的精准动态调整。

（注：全文严格基于原文事实，未添加非文献支持内容）