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本文聚焦非阻塞性冠状动脉心绞痛（ANOCA），探讨其无创诊断方法。阐述了临床评估、心电图负荷试验、冠状动脉 CT 血管造影（CCTA）等多种方法的优劣，提出多模态无创诊断路径，对指导 ANOCA 诊断和治疗意义重大。
一、引言
在疑似冠心病（CAD）患者中，约 50 - 60% 接受择期侵入性冠状动脉造影（ICA）时，冠状动脉表现正常或 “接近正常”（任何心外膜冠状动脉狭窄 < 50% 且血流储备分数 > 0.80）。这类无明确心外膜动脉粥样血栓形成机制却有症状的患者，被称为非阻塞性冠状动脉心绞痛（ANOCA）。其中，可检测到缺血（INOCA）的患者比例在 10% - 30% 之间。多项研究表明，这类患者常未得到最佳治疗。识别 ANOCA 患者临床表现背后的不同机制，对个性化治疗至关重要。大量数据显示，多数 ANOCA 患者存在冠状动脉血流（CBF）调节和冠状动脉血管阻力异常，提示冠状动脉微血管功能障碍（CMD）。虽然侵入性冠状动脉造影时的功能测试是评估 ANOCA 潜在病理生理机制的关键工具，但系统的无创诊断方法也能获取相关信息。
二、临床评估
心绞痛常表现为胸部不适，可放射至上腹、下颌或手臂，有压迫感、沉重感或烧灼感。典型心绞痛与运动关系密切，劳累时发作或加重，休息后缓解。不过，患者也可能出现不典型心绞痛（如静息心绞痛）或心绞痛等效症状（主要是气短）。在典型慢性冠状动脉综合征中，诱发心绞痛的劳累程度通常至少两个月保持稳定，患者静息时多无症状。尽管阻塞性 CAD 是典型心绞痛最常见的原因，但高达 60% 因疑似阻塞性 CAD 接受 ICA 的患者并无严重冠状动脉狭窄。值得注意的是，这些患者中高达 90% 冠状动脉功能测试异常，表明冠状动脉功能异常可能是心绞痛的潜在原因。
ANOCA 患者通常较年轻，女性居多，心血管危险因素低于因阻塞性 CAD 导致的经典心绞痛患者。ANOCA 患者心绞痛发作频繁，接受多种无创和有创诊断检查，给医疗系统带来经济负担。因此，需要充分了解 ANOCA 及相关诊断工具，以改善患者管理。
三、心电图负荷试验
心电图运动负荷试验（ECG-EST）可评估患者运动耐量、症状、心律失常和血压反应，判断预后。尽管近期指南建议，对疑似阻塞性 CAD 患者的初始无创诊断评估应首选成像检查而非 ECG 负荷试验，但由于 ECG-EST 广泛可得、易于重复且成本低，目前仍被广泛应用。
ECG-EST 在评估 ANOCA 患者方面有重要作用。虽然其敏感性欠佳，但试验中出现显著 ST 段压低，对排除阻塞性 CAD 后的 ANOCA 患者，高度提示 CMD。不过，若未进行冠状动脉解剖评估，ECG-EST 阳性结果无法区分阻塞性 CAD 和 ANOCA 患者。在 ANOCA 患者中，运动诱发的心绞痛和 ST 段 / T 波改变在运动停止后缓解较慢（>10 - 15 分钟）。而且，与阻塞性 CAD 患者不同，ANOCA 患者预防性服用短效硝酸盐对 EST 诱发的缺血性 ECG 改变通常无明显效果，其心绞痛对舌下含服硝酸盐的反应也不稳定且缓慢。这些表现有助于将胸痛发作的诊断指向冠状动脉微血管而非大血管异常，尤其是在围绝经期或绝经后女性中出现时，强烈提示微血管性心绞痛。
部分患者在 ECG-EST 中可能出现冠状动脉痉挛（CAS）的典型特征，即心绞痛伴 ST 段抬高，常出现在恢复期，有助于明确诊断。当高度怀疑血管痉挛性心绞痛时，可在 ECG 监测下进行包括麦角新碱或过度通气试验在内的 CAS 功能测试。在 ANOCA 患者中，诱发典型心绞痛伴轻度 ST 段 / T 波改变，强烈提示冠状动脉微血管痉挛而非心外膜痉挛。
ECG-EST 的局限性在于，存在基线 ECG 异常（如传导障碍、预激综合征、起搏器心律、基线 ST 段异常等）的患者，其结果解释会受到影响；此外，无法运动的个体也无法进行该测试。不过，这些限制对 CAS 功能测试的影响较小。
四、冠状动脉 CT 血管造影
冠状动脉计算机断层扫描血管造影（CCTA）在 ANOCA 患者的诊断中具有重要潜力。目前，CCTA 广泛应用并被推荐为低至中等可能性阻塞性 CAD 患者诊断检查的一线测试，主要因其在排除疾病方面具有较高的阴性预测价值，这对识别 CMD 患者至关重要。
多项研究表明，CCTA 不仅能提供冠状动脉病变的解剖信息，还能提供功能信息。在 ANOCA 患者中，通过 CCTA 测量的心外膜血管体积有助于识别 CMD 患者，结构型 CMD 且微血管阻力高的患者血管体积小于功能型 CMD 患者和健康对照者。目前，已有基于 CCTA 的功能检查方法用于评估无阻塞性 CAD 患者是否存在微循环障碍，如冠状动脉血流储备分数 CT（FFRCT）和 CT 灌注（CTP）。
FFRCT模型通过计算流体动力学模拟最大充血状态，估算心肌质量和量化心肌血流（MBF），预测冠状动脉树的 FFRCT。最初研究发现，微血管性心绞痛患者的冠状动脉管腔体积与心肌质量比（V/M 比）显著低于年龄匹配的无症状对照者，且低 V/M 比与非阻塞性 CAD 患者心肌缺血独立相关。但 PACIFIC 试验的一项子研究发现，在 ICA 显示无阻塞性 CAD 的血管中，V/M 比与充血 MBF 或冠状动脉血流储备（CFR）并无关联。因此，V/M 比目前被视为心肌供血与需求平衡的综合指标，而非微血管功能的测量指标。另一种基于 FFRCT的方法是生成患者特异性心脏血管网络，从分割的心外膜血管延伸至微循环，以估算冠状动脉血流和心肌灌注。研究显示，该方法得出的 MBF 与 [15O]H2O PET 数据相关。目前，正研究通过 CCTA 推导冠状动脉微血管阻力储备（MRRCT），利用 FFRCT模型中的静息左心室总流量和 [15O]H2O-PET 中的负荷流量进行计算。
与 FFRCT不同，动态 CTP 可量化 MBF，评估静息和负荷（通常使用腺苷或雷加腺苷）后心内膜和心外膜心肌灌注差异。CTP 在检测 CMD 方面的实用性仍在研究中。在动物模型中，CTP 测量的 MBF 与微球测量及心脏磁共振（CMR）结果相关性良好。而且，心内膜与心外膜对比剂比值降低与 CMD 相关。正在进行的 ADVANTAGE II 研究将通过与侵入性生理测试数据对比，阐明 CTP 检测 CMD 的诊断准确性。
血管周围脂肪组织衰减是一种基于 CT 的非形态学、无创分析方法，可检测局部血管炎症，适用于多个血管区域。冠状动脉周围脂肪组织衰减（PCAT）在 CT 和 CCTA 上均可进行，是与全因死亡率和心血管死亡率相关的重要标志物，独立于 CAD 的存在和程度。在同时接受 CCTA 和负荷超声心动图（SE）的 ANOCA 患者中，PCAT 衰减与左前降支冠状动脉中远段的冠状动脉血流速度储备（CFVR）所反映的冠状动脉微血管功能独立相关。尽管 PCAT 是一个有前景的指标，但仍需在更大规模的 ANOCA 患者群体中开展前瞻性研究。此外，得益于后期碘增强、细胞外容积和光谱评估等新技术改进，心脏 CT 还能提供更多组织特征信息，有助于明确部分患者的临床情况。
CCTA 的主要缺点包括辐射暴露、使用碘对比剂以及对操作人员专业技能的要求（尤其是 CTP）。此外，CCTA 的常见限制还包括心律不规则和心动过速、大的钙化病变以及严重肾脏疾病。
五、负荷超声心动图
负荷超声心动图不仅可用于识别阻塞性 CAD 患者，还能发现心外膜 CAS 和 CMD 患者。
心外膜 CAS 可通过静脉注射麦角新碱诱发，导致局部室壁运动异常（通常为运动障碍）。以 ICA 诱发的 CAS 为金标准，麦角新碱超声心动图试验对典型变异型心绞痛患者的 CAS 检测具有较高的敏感性和特异性，也可能揭示 ANOCA 患者症状的原因，即便这些患者无变异型心绞痛的临床或 ECG 表现。在经过适当筛选、冠状动脉造影显示无阻塞的患者中，无创麦角新碱超声心动图试验安全性较高。若无法获取麦角新碱，可采用过度通气试验（持续 5 分钟过度通气，随后 5 分钟进行通气后监测）作为替代方法，但其敏感性较低。在部分患者中，如在 ECG 负荷试验中一样，运动超声心动图负荷试验检测阻塞性 CAD 时，CAS 可能在运动早期恢复期出现并导致典型室壁运动异常。在一些 ANOCA 患者中，多巴酚丁胺负荷试验或腺苷 / 双嘧达莫负荷试验后给予氨茶碱，也可能揭示 CAS。
另一方面，在超声心动图负荷试验（使用运动、血管扩张剂或血管收缩剂）中，诱发典型心绞痛和 / 或缺血性 ECG 改变，但心肌收缩功能无异常，强烈提示 CMD（血管舒张受损和 / 或血管收缩增强）。最重要的是，通过腺苷 / 双嘧达莫 / 雷加腺苷负荷试验评估左前降支冠状动脉中远段的 CFVR，可诊断 CMD。通过血管扩张剂经胸超声心动图评估 CFVR 可行性良好，被欧洲心脏病学会和美国心脏病学会 - 美国心脏协会指南推荐（IIb 类）。CMD 很少与局部室壁运动异常相关，但与 CFVR 正常（≥2.0）的 ANOCA 患者相比，临床结局更差。
静脉注射麦角新碱或过度通气时，若冠状动脉血流速度降低且无室壁运动异常，可能提示冠状动脉微血管痉挛 / 收缩。二维斑点追踪超声心动图是一种可行、可重复且准确的成像技术。在冠状动脉微血管功能障碍患者接受双嘧达莫负荷超声心动图检查时，无室壁运动异常，但血管扩张时整体和分层特异性变形指数较静息状态降低。此外，负荷超声心动图可通过测量左前降支冠状动脉的 CFVR 检测心肌桥，不过 CFVR 降低与心肌桥或 CMD 并存的关系尚不明确。
考虑到医疗政策制定中对可负担性、辐射暴露和环境影响的日益关注，负荷超声心动图具有成本低、无辐射和几乎零二氧化碳排放的优势。虽然其存在对操作人员和声学窗口的依赖等主要限制，但人工智能的融入为标准化数据采集、简化数据分析和统一数据解释提供了有吸引力的可行方案。目前虽缺乏大规模经验，但 SE 2030 研究中的 SESPASM（用于检测冠状动脉血管痉挛的负荷超声心动图）子项目专注于无创检测 ANOCA 患者的心外膜动脉血管痉挛和冠状动脉微血管功能障碍。
在当前 ESC 指南中，负荷超声心动图中的对比心肌灌注成像被列为诊断阻塞性 CAD 的 I 类（证据水平 B）指征。有报道称，对比负荷超声心动图在评估 ANOCA 患者的 CFR 方面可靠，但该用途仍需未来研究进一步确认。
六、负荷心脏磁共振
近期多项研究强调了负荷 CMR 在评估 CMD 患者中的临床实用性。负荷 CMR 结合了心肌灌注成像和负荷试验的优势，可全面评估冠状动脉微血管功能。
目前，负荷 CMR 主要通过注射腺苷、雷加腺苷或双嘧达莫等血管扩张剂诱发充血。诱发充血后，经外周静脉注入基于钆的对比剂（GBCA），GBCA 随血流从心内膜向心外膜区域流经左心室心肌。正常灌注心肌节段的 T1 信号较灌注异常节段更快、更显著增强。在注入 GBCA 过程中，采集左心室基底、中部和心尖水平的动态负荷灌注图像，可显示美国心脏协会标准化的 16 个心肌节段，代表典型冠状动脉供血区域。在采集负荷灌注图像约 10 - 15 分钟后，再次注射 GBCA，采用相同技术和切片位置获取静息灌注图像。
在临床实践中，传统上通过视觉检查定性分析 GBCA 灌注缺损来识别 CMD，CMD 常与均匀的圆周性可诱导缺血相关，主要累及心内膜下层。近年来，负荷灌注 CMR 的半定量评估方法逐渐应用，可计算心肌灌注储备（MPR），MPR 是 CFR 的无创替代指标，通过充血 MBF 与静息 MBF 的比值计算得出。近期研究发现，MPR 的特定阈值具有重要意义，MPR<1.47 是预测 ANOCA 患者长期随访中主要不良心血管事件的最佳预后指标。与视觉评估相比，半定量灌注分析在准确识别 CMD 方面准确性更高。
目前，还可进行全定量分析测量 MBF。通过人工智能在扫描仪上自动生成静息和负荷状态下的灌注图。利用 3 - T CMR 进行定量灌注分析时，由于信噪比提高，有助于获取高空间分辨率图像，改善心内膜下灌注评估，减少黑边伪影，从而提高识别 CMD 的准确性。
近期技术进步为冠状动脉灌注的强大且全自动定量分析奠定了基础，该方法不依赖操作人员培训，有望成为评估 CMD 最准确的方法。
CMR 具有高空间分辨率，可详细观察心肌，减少假阳性病例；且不涉及电离辐射，与放射学方法相比，更适合重复评估。此外，CMR 还能精确评估左心室（LV）的形态、容积以及整体和局部收缩功能，实现精确的组织特征分析，适用于需要准确评估心肌结构和功能的患者。
不过，CMR 也存在一些局限性。其设备和后处理工具成本高昂，限制了在临床实践中的广泛应用；CMR 图像质量和视觉解释依赖操作人员，需要专业技术人员才能获得最佳结果；部分患者在检查过程中可能出现幽闭恐惧症，且该技术对某些植入装置或严重肾功能损害的患者存在禁忌。
七、核医学
心肌灌注成像（MPI）的心脏正电子发射断层扫描（PET）被视为在无阻塞性 CAD 情况下无创评估 CMD 的金标准。
所有动态放射性核素灌注试验在运动或药物负荷试验中均可显示可逆性心肌灌注缺损，但 PET 成像与使用普通碘化钠相机的单光子发射计算机断层扫描（SPECT）相比，具有更高的空间分辨率和更低的辐射暴露。虽然负荷 SPECT 更经济、应用更广泛，对检测缺血区域（包括与 CMD 相关的缺血）敏感性高，但无法对 CMD 进行定量分析。而药物负荷 PET 可直接对 MBF 进行整体和区域定量评估，提供微血管对应激反应的直接信息。随着 PET 系统的普及以及无需现场回旋加速器的 PET 灌注放射性示踪剂的引入，若成本可接受，将有助于该诊断工具在临床实践中的应用。15O - 水、13N - 氨和82Rb 是 MPI 中最常用的 PET 放射性示踪剂。15O - 水因扩散性高，是计算 MBF 的最佳放射性核素，但半衰期短，影响灌注异常的视觉评估。因此，13N - 氨通常是 MPI 的首选药物，因其半衰期较长、首次通过摄取和心肌潴留率高（以13N - 谷氨酰胺形式），不过需要现场回旋加速器。82Rb 目前应用较少，因其辐射负担较高，且也需要现场发生器。
动态首过血管扩张剂灌注采集协议已广泛用于评估区域和整体负荷 / 静息 MBF 测量，主要通过后处理软件进行自动分割和辐射测量实现。PET 用于 MPI 的优势在于不仅可评估 MPR，还能进行绝对定量 MBF 测量（单位为 ml/g/min）。在已知无阻塞性 CAD 的患者中，若放射性示踪剂摄取均匀，但绝对充血 MBF 和 / 或 MFR 降低，提示存在 CMD。
心脏混合成像技术（将 PET 和 CT 技术结合，通过混合 PET - CT 扫描仪或基于软件的图像融合实现）可进一步完善冠状动脉灌注的功能评估，同时提供冠状动脉循环的解剖评估。然而，该技术需要电离辐射、成本高昂且可及性有限，限制了其在临床实践中的广泛应用。
八、疑似 ANOCA 的无创多模态诊断方法
当前指南强调对疑似阻塞性 CAD 患者采用综合分步诊断方法的重要性，类似方法也适用于 ANOCA 的诊断。明确 ANOCA 的最终诊断可能具有挑战性，通常需要分步进行有创或无创检查，这对指导患者后续管理至关重要。
对于胸痛患者，首先应根据年龄、性别和症状评估 CAD 的预测试概率（PTP），可使用预先设定的风险表进行。需要注意的是，虽然风险表用于预测阻塞性 CAD，但部分患者的临床特征可能提示 ANOCA 诊断，如女性（尤其是绝经前 / 围绝经期）、年龄较轻、心血管危险因素较少、不典型和 / 或持续时间长的胸痛等。不过，仍需进一步诊断检查以明确是阻塞性 CAD 还是 ANOCA。
对于高度怀疑 CAD 的患者，初始诊断检查应选择 ICA。若意外排除阻塞性 CAD，则应通过评估微血管（如微血管舒张受损、冠状动脉微血管痉挛）和心外膜（冠状动脉痉挛）循环，进行全面的侵入性评估以诊断 ANOCA。相反，对于大
