综述：中性粒细胞与淋巴细胞比值对骨折临床结局的预测价值：一项系统评价和荟萃分析

这篇综述聚焦中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）对骨折临床结局的预测价值。通过系统评价和荟萃分析多项研究，发现 NLR 可预测骨折患者死亡率、谵妄等不良结局，但研究存在局限，为临床预测模型发展提供理论依据。

　　

引言

骨折是常见的骨骼损伤。2019 年全球约有 1.78 亿新增骨折病例，随着人口老龄化、肌肉萎缩和骨质疏松症状提前出现以及交通事故增多，骨折发生率预计会上升。骨折治疗给各国医疗系统带来沉重负担，术后患者易出现感染、死亡、谵妄等并发症，如髋部骨折一年死亡率高达 20%-30% ，全球每年骨折术后感染病例达 180 万。

目前常用的骨折预后预测因素，如年龄、性别、BMI、骨密度、糖尿病等慢性疾病，虽被广泛认可，但仅能提示预测趋势，无法准确区分高风险和低风险患者，临床缺乏准确有效的骨折预后预测模型。

中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）作为炎症标志物，在创伤性脑损伤和转移性乳腺癌患者的预后预测中展现出价值。有研究表明，NLR 与骨折预后密切相关，如 Long 等对 1085 例髋部骨折患者的研究发现，NLR 是髋部骨折死亡率的有效预测指标；Ji 等对 315 例股骨转子间骨折患者的研究提示，NLR 可预测老年患者术后谵妄。因此，推测 NLR 可能对骨折术后预后具有预测价值。

方法

1. 检索策略：本研究严格遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）声明，研究方案在 PROSPERO 网站注册（标识符：Prospero CRD42024517801）。以 “Fractures, Bone”“Neutrophils”“Lymphocytes”“ratio”“neutrophil to lymphocyte ratio”“NLR” 等为关键词，在 PubMed、Embase、Cochrane Library 和 Web of Science 等电子数据库中检索截至 2024 年 3 月的相关研究。为避免遗漏文献，两名研究人员采用相同策略独立进行向前和向后检索。
2. 纳入和排除标准：两名 reviewers（LJC 和 XHF）依据标准独立筛选文献，分歧通过讨论或咨询第三方（LZQ）解决。纳入标准包括：观察性研究（病例对照或队列研究）；确诊骨折且有结局数据和病史的患者；比较不同骨折结局患者的 NLR 水平或不同 NLR 水平患者的预后差异；结局指标包含死亡率、感染、术后疲劳、谵妄、血栓形成、ICU 转移等，且 NLR 水平以均值 ± 标准差报告。排除标准有：非中英文文献、重复发表、荟萃分析或系统评价、数据不足无法提取（联系作者后仍无法获取）、非原创研究（如信件、社论等）。
3. 文献筛选和数据提取：两名独立 reviewers（LJC 和 XHF）筛选文献并提取数据，包括研究特征、参与者基线特征、偏倚风险评估关键要素和结局指标等。若有分歧，通过讨论或咨询第三方（LZQ）裁决，必要时联系作者获取缺失信息。先通过标题和摘要初步筛选，再评估全文确定最终纳入资格。
4. 纳入研究的偏倚风险评估：两名研究人员使用纽卡斯尔 - 渥太华量表（NOS）评估偏倚风险。NOS 在选择标准、组间可比性、结局或暴露评估方面分别赋予最高 4 分、2 分、3 分，排除得分低于 6 分的研究。
5. 统计分析：使用 Review Manager 5.4 和 STATA 15.1 进行统计分析。分类变量采用优势比（ORs）和 95% 置信区间（CIs），连续变量采用标准化均数差（SMDs）和 95% CIs，连续数据若以中位数和四分位数间距报告，则转换为均值和标准差。用 Cochrane Q P 值和 I2 统计量评估异质性，采用随机效应模型合并结果，P <0.05 为有统计学意义。对死亡率和谵妄等异质性显著（I2> 50% 且≥3 项研究）的结局进行敏感性分析，评估纳入研究对结果稳定性的影响；用漏斗图和 Egger 检验评估≥3 项研究结局的发表偏倚，P > 0.05 表示无发表偏倚证据；基于年龄、阈值、检测时间、地区、骨折类型和研究设计对死亡率和感染进行亚组分析，探究结果差异和异质性来源。

结果

1. 纳入研究的识别：通过检索共获得 356 篇文献，经筛选排除不相关研究后，最终 28 篇文献纳入本荟萃分析。
2. 纳入文献的特征：28 项研究来自 7 个国家，中国（13 篇）、土耳其（11 篇）居多，还涉及韩国、以色列、英国、捷克共和国。研究类型包括 11 项队列研究和 17 项病例对照研究，共纳入 11,416 名参与者，27 项研究在近 5 年内发表。研究结局主要有 NLR 对死亡率（15 篇）、再骨折（1 篇）、术后疲劳（1 篇）、谵妄（3 篇）、血栓形成（3 篇）、感染（5 篇）、ICU 转诊（2 篇）的预测。
3. NLR 对死亡率的预测价值：15 项研究（5221 例患者）分析 NLR 对死亡率的预测价值。分类变量分析显示，NLR 可显著预测骨折患者死亡率，高 NLR 组死亡率更高（OR：1.03，95% CI：(1.00, 1.06)，P = 0.02），存在中度异质性（I2 = 49%），无发表偏倚；连续变量分析表明，NLR 水平与死亡率显著相关，死亡组 NLR 值更高（SMD：0.55，95% CI：(0.34, 1.76)，P < 0.00001），但存在较大异质性（I2 = 89%），有发表偏倚。
4. NLR 对谵妄的预测价值：3 项研究（1279 例患者）探究 NLR 对谵妄的预测价值。分类变量分析显示，NLR 可显著预测骨折患者谵妄发生率，高 NLR 组发生率更高（OR：2.01，95% CI：(1.05, 3.84)，P = 0.03），存在较大异质性（I2 = 87%），无发表偏倚；连续变量分析未发现 NLR 水平与谵妄发生率有显著关联（SMD：0.04，95% CI：(-0.96, 1.04)，P = 0.94）。
5. NLR 对血栓形成的预测价值：3 项研究（3343 例患者）研究 NLR 对血栓形成的预测价值。连续变量分析显示，NLR 水平与骨折患者血栓形成发生率显著相关，血栓组 NLR 值更高（SMD：0.43，95% CI：(0.16, 0.70)，P = 0.002）；分类变量分析未发现 NLR 水平可显著预测骨折患者血栓形成（OR：0.95，95% CI：(0.18, 4.95)，P = 0.95）。
6. NLR 对感染率的预测价值：5 项研究（1120 例患者）探讨 NLR 对感染率的预测价值。分类变量分析显示，NLR 可显著预测骨折患者感染率，高 NLR 组感染率更低（OR：0.34，95% CI：(0.22, 0.50)，P < 0.00001）；连续变量分析未发现 NLR 水平与感染率有显著关联（SMD：0.57，95% CI：(-0.59, 1.74)，P = 0.34）。
7. NLR 对转入 ICU 的预测价值：2 项研究（531 例患者）分析 NLR 对 ICU 转诊的预测价值，均使用连续变量。荟萃分析显示，NLR 水平与骨折患者 ICU 转诊显著相关，转诊组 NLR 值更高（SMD：0.42，95% CI：(0.03, 0.80)，P = 0.04） 。
8. NLR 对再骨折的预测价值：1 项研究（132 例患者）研究 NLR 对再骨折的预测价值，无法进行荟萃分析。该研究表明，NLR 值与再骨折发生显著相关，再骨折组 NLR 值更高（SMD：2.26，95% CI：(1.80, 2.72)，P < 0.00001）。
9. NLR 对术后疲劳的预测价值：1 项研究（321 例患者）探讨 NLR 对术后疲劳的预测价值，无法进行荟萃分析。分类变量分析显示，NLR 可显著预测骨折患者术后疲劳发生率，高 NLR 组发生率更高（OR：1.74，95% CI：(1.48, 2.05)，P < 0.00001）；连续变量分析表明，NLR 水平与术后疲劳发生率显著相关，术后疲劳组 NLR 值更高（SMD：0.89，95% CI：(0.65, 1.12)，P < 0.00001）。
10. 敏感性分析：NLR 对死亡率（分类变量）预测结果不稳定，排除部分研究后结果从显著变为不显著，可能与样本量小有关；对死亡率（连续变量）预测结果稳定。NLR 对谵妄发生率（分类变量）预测结果不稳定，排除部分研究后结果改变，可能与 NLR 阈值 > 5 有关，降低阈值可能提高预测稳定性。
11. 亚组分析：死亡率（分类变量）亚组分析显示，术前检测、样本量 < 300、队列研究、年龄≥80 岁亚组中，NLR 预测价值更显著；术后检测、样本量 < 300、年龄 < 80 岁亚组中，NLR 不能显著预测死亡率。死亡率（连续变量）亚组分析显示，阈值≥5 亚组中，NLR 预测价值更显著。感染率（连续变量）亚组分析显示，NLR 对髋部骨折预测价值更显著，对胫骨骨折、样本量和地区亚组预测不显著。此外，样本量差异是死亡率异质性的重要来源，样本量和地区差异是感染率异质性的关键因素。

讨论

NLR 是中性粒细胞与淋巴细胞的比值，这两种细胞是免疫系统的重要组成部分，参与调节机体免疫反应。作为一种廉价且易于获取的炎症指标，NLR 在肿瘤、败血症、心血管疾病和新冠病毒等研究中展现出良好的预测价值。

本荟萃分析中，分类分析显示 NLR 可显著预测骨折患者死亡率，但敏感性分析表明结果不稳定；连续变量分析证实 NLR 水平与骨折患者死亡率显著相关且结果稳定，但仍需进一步研究确认其预测价值。此外，NLR 对术后疲劳、感染、谵妄、再骨折、血栓形成和 ICU 转诊等也有一定预测效果，但由于文献有限和结果不稳定，其预测作用尚不完全明确。

NLR 对骨折预后的影响在不同亚组中存在差异。术前 NLR 检测对死亡率（分类变量）有预测价值，术后检测无统计学意义；对死亡率（连续变量），术前和术后检测均有统计学意义。术前 NLR 检测对感染率有预测价值，但术后检测因样本量限制无法验证。总体而言，术前 NLR 检测在预测死亡率和感染率方面更具临床意义。

样本量方面，NLR 对样本量≥300 的亚组无预测价值，对样本量 < 300 的亚组有预测价值，但鉴于≥300 亚组证据质量更高，NLR 的精确死亡率预测价值仍需进一步确认。年龄方面，NLR 对 80 岁以上髋部骨折患者死亡率预测价值可能更大，对 80 岁以下患者预测价值较小。骨折部位方面，NLR 对髋部骨折感染预测有价值，对胫骨骨折无价值。

本研究存在一些局限性，如纳入回顾性研究引入偏倚、研究主要来自亚洲和欧洲，存在地域局限性、死亡率和谵妄发生率异质性较高且死亡率存在发表偏倚、部分预后相关文献有限证据不足、未考虑某些疾病对 NLR 的影响等。但也有一定优势，如全球范围内较新且全面地证实了 NLR 对骨折预后的预测价值，为临床骨折预后模型发展提供理论基础；亚组分析揭示了 NLR 在不同分组中的选择性，有助于确定适合 NLR 预测骨折预后的人群。

结论

综上所述，NLR 能有效预测骨折患者的死亡率、术后疲劳、谵妄、再骨折、血栓形成等不良预后。然而，由于研究存在回顾性研究为主、异质性显著、潜在发表偏倚和结果不稳定、文献有限等问题，还需进一步开展大规模前瞻性研究，以确认 NLR 对骨折预后的预测价值，并确定最适合的预测人群。