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治疗性蛋白质在疾病治疗中潜力巨大，但免疫原性问题阻碍其临床应用。研究人员开发了模块化、自动化微流控热应力平台。结果显示，该平台能有效评估制剂稳定性，与传统方法结果一致。这为药物研发提供了高效手段。
在现代医学领域，治疗性蛋白质犹如一颗璀璨的新星，被寄予厚望，它在众多疾病的治疗上展现出巨大潜力，尤其是对于那些传统小合成药物束手无策的病症。然而，就像前进道路上总有绊脚石，治疗性蛋白质的免疫原性问题成为其进入临床广泛应用的一大障碍。蛋白质的聚集倾向是引发免疫原性的关键因素之一，为了深入研究蛋白质的稳定性，科研人员通常会将药物制剂暴露在各种不同的环境物理化学条件下。但传统的研究方法，就像笨重的老式机器，不仅耗费大量人力、时间和资金，而且获得的关于生物分子稳定性的信息十分有限。因此，开发更快速、更具成本效益的技术来推动生物制剂的发展，成为了医学科研领域亟待攻克的难题。
在这样的背景下，国外的研究人员挺身而出，开启了一场创新之旅。他们开展了关于设计热应力微流控平台以筛选药物制剂中治疗性蛋白质稳定性的研究。最终，他们成功设计并验证了一种模块化、自动化的微流控平台，这一成果意义非凡，为药物研发领域带来了新的曙光。该研究成果发表在《Current Research in Biotechnology》上。
研究人员在这项研究中运用了多种关键技术方法。首先是微流控技术，通过精心设计微流控平台，包括泵送模块和热应力模块，实现对高浓度、粘性药物制剂的热应力施加。利用数值模拟技术对微流控芯片的几何结构进行优化，确保其能满足实验需求。还运用了尺寸排阻 - 高效液相色谱（SE-HPLC）技术，用于分析蛋白质的聚集情况。
下面来详细看看研究结果：
- 微流控芯片设计和制造参数：研究人员设计的微流控芯片具有约 50 μl 死体积，采用 750x750 μm2 横截面的蛇形通道，这种设计能有效降低剪切速率和液压阻力，确保纳米抗体（nAb）制剂仅因热应力而不稳定。数值模拟显示，对于 20 mPa?s 的流体，该芯片的压力降和壁面剪切速率分别低至 22 mbar 和 380 s?1 。同时，通过对微加工参数的研究，确保了芯片的质量，减少了因芯片粗糙导致的蛋白质沉积等问题。
- 最优温度控制工艺参数：经过一系列可行性研究，确定了在无流体流动和有流体流动情况下的最佳加热电压斜坡和温度容差。在无流动条件下，0.2 mV/s 的加热电压斜坡和 ±1.5°C 的容差可实现无温度波动的环境；在 800 μl/min 的流速下，1 mV/s 的加热电压斜坡和 ±1.5°C 的容差为最佳组合。这使得热应力模块能够提供稳定的等温环境，保证实验的准确性。
- 通过 SE-HPLC 评估 nAb 在热应力下的稳定性：实验表明，微流控平台本身不会因泵送、壁面剪切等因素导致 nAb 不稳定。在 49°C 和 52°C 的热刺激实验中，微流控平台和批次实验的聚集趋势相似，证明了微流控平台可作为批次实验的有效替代方法，且具有过程连续和自动化的优势。
- 微流控平台生成与标准监管协议一致的配方排名的能力：将微流控刺激实验结果与传统批次储存和加速稳定性测试结果进行比较，发现微流控平台能够准确指出候选配方中最稳定和最不稳定的配方，其结果与传统稳定性测试结果相符，这表明微流控平台在评估配方稳定性方面具有可靠性和实用性。
在研究结论和讨论部分，我们可以看到这项研究成果的重要意义。该微流控平台为解决传统热应力分析方法的局限性提供了新的途径。它能够有效处理高浓度、高粘度的治疗性流体，保证过程的连续性，且不会因设备因素引入额外的不稳定因素。该平台可重复性好，能可靠地再现传统方法的聚集趋势和配方排名，为药物研发提供了更高效、经济的手段。其模块化设计还为未来扩展功能提供了可能，如引入不同类型的应力刺激或与在线分析模块结合，进一步推动生物制剂稳定性研究的发展，有望为临床提供更安全、有效的治疗性蛋白质药物。
