靶向细胞壁的变形杆菌脲酶β亚基衍生肽：抗念珠菌感染的潜在新型抗真菌剂

为解决日益严重的念珠菌耐药性问题，研究人员针对变形杆菌脲酶β亚基（PmUreβ）开展抗真菌机制研究。该12.2 kDa肽段在2.25-9 μM浓度下可抑制50%以上念珠菌生长，通过破坏细胞壁完整性（增加几丁质沉积、下调ECM33等基因）发挥作用，与氟康唑联用对耳念珠菌（C. auris）显示协同效应，且对哺乳动物细胞无毒性。该研究为抗耐药真菌药物开发提供新策略。

　　

在免疫抑制患者群体中，念珠菌感染已成为威胁生命的隐形杀手。随着抗真菌药物耐药性不断升级，世界卫生组织2022年首次发布真菌优先病原体清单，将白色念珠菌和耳念珠菌列为"关键威胁"。更令人担忧的是，现有抗真菌药物如两性霉素B存在严重肾毒性，而唑类药物耐药率持续攀升。面对这一困境，科学家将目光投向自然界中存在的抗菌肽（AMPs），这类分子具有靶向特异、不易诱发耐药等优势。

来自中国的研究团队另辟蹊径，从引起尿路感染的变形杆菌（Proteus mirabilis）中提取其脲酶的β亚基（PmUreβ）。这个12.2 kDa的小分子此前已被发现具有血小板激活等非酶功能，但其抗真菌潜力尚未充分挖掘。研究人员通过系统的体外实验证明，该肽段能有效抑制包括临床常见白色念珠菌、光滑念珠菌及耐药耳念珠菌在内的多种念珠菌生长，更重要的是，它与现有药物氟康唑联用可产生"1+1>2"的协同效应。

为阐明作用机制，研究团队采用RNA测序、流式细胞术等多项技术。通过RNA-seq发现PmUreβ处理显著下调白色念珠菌中参与细胞壁形成的PGA6、ECM33等基因表达；流式细胞检测显示处理组细胞几丁质沉积增加1.6倍，并出现异常细胞聚集；而渗透保护剂山梨醇的"拯救实验"进一步证实其作用靶点为细胞壁。值得注意的是，与传统抗真菌药物不同，该肽段不破坏细胞膜完整性（PI摄取实验阴性），且对HEK293细胞无毒性（MTT和ROS检测）。

研究亮点在于首次揭示PmUreβ通过独特的多重机制发挥抗真菌作用：一方面直接干扰细胞壁合成相关基因表达，另一方面触发真菌的"应激反应"导致几丁质异常沉积。这种双管齐下的作用模式使其不易诱发耐药性，与氟康唑联用时可显著降低后者的使用剂量（MIC从8降至4 μg/mL），这对减轻唑类药物肝毒性具有重要临床意义。此外，该肽在18 μM浓度下能抑制30%生物膜形成，这对导管相关感染防治颇具价值。

这项发表于《Current Research in Microbial Sciences》的研究，不仅为抗真菌药物研发提供新候选分子，更开创性地证明细菌源性脲酶亚基的治疗潜力。未来研究可进一步优化肽段产量，并探索其在动物模型中的疗效。随着多重耐药真菌威胁加剧，这种靶向细胞壁且与现有药物协同的新型抗真菌剂，或将成为对抗"超级真菌"的有力武器。