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为解决非小细胞肺癌（NSCLC）对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR - TKIs）耐药问题，研究人员开展 SPHK1/S1P/S1PR3 信号通路对 EGFR 及吉非替尼敏感性影响的研究。结果显示该通路抑制剂可增强吉非替尼疗效，为克服耐药提供新策略。
肺癌，这个隐匿在黑暗中的 “健康杀手”，在全球范围内肆意横行，严重威胁着人类的生命健康。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）更是占据了肺癌的主导地位，发病率和死亡率居高不下。随着医学研究的不断深入，表皮生长因子受体（EGFR）突变成为了 NSCLC 治疗的关键靶点，针对 EGFR 的酪氨酸激酶抑制剂（EGFR - TKIs）如吉非替尼的出现，为患者带来了新的希望。然而，肿瘤耐药这个顽固的难题却如同一座难以逾越的大山，横亘在患者与治愈之间。超过半数的患者在使用第一代 TKIs 后会出现耐药，即便第三代 TKIs 能克服部分耐药问题，但仍有大约 30% 的耐药机制不明。这不仅让患者的治疗效果大打折扣，更使得他们的预后情况不容乐观。
为了攻克这一难题，来自未知研究机构的研究人员勇敢地踏上了探索之旅，开展了一项旨在揭示 SPHK1/S1P/S1PR3 信号通路与 EGFR 及吉非替尼敏感性之间关系的研究。他们深入挖掘，最终发现，抑制 SPHK1/S1P/S1PR3 信号通路能够显著增强 NSCLC 细胞对吉非替尼的敏感性，这一发现无疑为 NSCLC 的治疗开辟了新的方向。该研究成果发表在《Current Research in Pharmacology and Drug Discovery》杂志上，为全球的医学研究人员和患者带来了新的曙光。
研究人员为开展这项研究，运用了多种关键技术方法。在数据研究方面，从公共数据库获取肺腺癌（LUAD）样本数据，包括来自癌症基因组图谱（TCGA）的肿瘤样本数据和基因型 - 组织表达（GTEx）项目的正常肺组织样本数据；利用多个数据库进行分析，如通过 UALCAN 在线平台分析 SPHK1 基因表达，借助 GEPIA2 在线平台进行生存率分析等。在细胞实验方面，进行细胞培养、转染以及药物处理，运用 RNA 测序技术分析基因表达变化，通过蛋白质免疫印迹（Western blot）检测相关蛋白表达水平。
下面来看具体的研究结果：
- SPHK1 在肺腺癌中的表达及与生存的关系：通过对多个数据库分析发现，SPHK1 在肺腺癌组织中显著高表达，且其表达水平与患者总生存率呈负相关。同时，SPHK1 和 S1PR3 的表达均与 EGFR 呈正相关，并且二者表达水平不同的患者，对吉非替尼的半抑制浓度（IC50）存在显著差异，高 SPHK1 表达患者对吉非替尼更敏感，高 S1PR3 表达患者则相反。
- 抑制剂对肿瘤细胞增殖和 EGFR 激活的影响：设计并验证了 SPHK1 siRNA，发现其可抑制 A549 细胞增殖和 EGFR 激活。SPHK1 抑制剂 PF543、S1PR3 抑制剂 TY52156 和 SPHK1/S1P/S1PR 信号通路抑制剂 FTY720 均能抑制 A549 细胞增殖。其中，PF543 和 FTY720 还可抑制 EGFR 及其下游信号通路的激活，而 TY52156 在一定浓度下对 EGFR 及其下游信号通路激活无抑制作用。
- 抑制剂与吉非替尼联合使用的效果：研究发现，SPHK1 siRNA、PF543 和 FTY720 分别与吉非替尼联合使用，可增强对 A549 细胞增殖的抑制作用。其中，FTY720 与吉非替尼联合使用的协同作用最为显著，能明显抑制 EGFR 及其下游信号通路的激活。
- FTY720 与吉非替尼联合处理后的基因表达变化：RNA 测序分析显示，FTY720 与吉非替尼联合处理 A549 细胞后，有 85 个 mRNA 差异表达。KEGG 通路富集分析表明，上调基因主要富集在轴突导向、癌症中的 microRNAs 等通路；下调基因主要富集在 JAK - STAT 信号通路等。通过构建蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络，发现 IL7 和 SOCS1 等基因在功能模块中，且与 JAK - STAT 信号通路相关。
在研究结论和讨论部分，SPHK1/S1P/S1PR3 轴在肺腺癌的发病机制中起着关键作用。抑制该通路可增加 A549 细胞对吉非替尼的敏感性，减弱 EGFR 及其下游信号通路的激活。这一研究揭示了 SPHK1/S1P/S1PR3 信号通路与 EGFR 及吉非替尼敏感性之间的紧密联系，为克服 NSCLC 对 EGFR - TKIs 的耐药性提供了新的治疗策略。同时，研究中发现的相关差异表达基因和信号通路，也为进一步深入研究 NSCLC 的发病机制和治疗靶点提供了重要线索，有望推动 NSCLC 治疗领域的进一步发展，为更多患者带来生存的希望。
