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为探究间歇性酒精暴露对青少年大鼠下丘脑的影响及 L-3-n - 丁基苯酞（L-NBP）的保护机制，研究人员建立大鼠模型。结果发现，间歇性酒精暴露致下丘脑细胞凋亡，L-NBP 可通过抑制 IRE1α-ASK1-JNK 通路缓解损伤，为相关研究提供依据。
酒精，这个在生活中常见的饮品，却隐藏着不小的 “危害密码”。如今，全球饮酒问题日益严重，青少年饮酒现象也愈发普遍。大量研究表明，酒精对身体各组织器官都有不同程度的损害，而大脑更是 “重灾区”。酒精能轻松穿越血脑屏障，对大脑产生神经毒性，还可能干扰睡眠，与下丘脑的稳态失衡或许存在关联。但目前，关于间歇性酒精暴露对青少年大鼠下丘脑是否会造成病理变化以及具体机制，还没有详细的研究报道。同时，内质网应激（ERS）在酒精暴露诱导的下丘脑神经元损伤中是否发挥作用也不清楚。在这样的背景下，来自新乡医学院的研究人员决定深入探索，寻找答案。
这项研究发表在《Current Research in Toxicology》上，研究人员成功建立了模拟青少年饮酒习惯的大鼠间歇性酒精暴露模型，通过一系列实验，探寻炎症因子水平变化、下丘脑病理改变以及 ERS 相关蛋白表达情况，目的就是要搞清楚 ERS 是否参与了间歇性酒精暴露诱导的下丘脑神经损伤过程，以及 L-3-n - 丁基苯酞（L-NBP）的保护机制。
研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先，通过组织染色技术，包括苏木精 - 伊红（HE）染色、硫堇染色，观察下丘脑的组织形态学变化；利用流式细胞术检测下丘脑细胞凋亡率；借助酶联免疫吸附测定（ELISA）检测血清和下丘脑内白细胞介素 - 1β（IL-1β）、白细胞介素 - 2（IL-2）、白细胞介素 - 6（IL-6）和肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）等炎症因子水平；运用免疫组化染色和蛋白质免疫印迹（Western blot）分析相关蛋白的表达情况 。
下面来看看具体的研究结果：
- HE 染色显示 TUDCA 对下丘脑病理变化的影响：正常大鼠下丘脑组织结构完整清晰，细胞排列和形态正常。TUDCA 组与正常组相比无差异，而酒精组和酒精 + TUDCA 组出现组织水肿、细胞固缩和小胶质细胞显著增殖。酒精 + TUDCA 组下丘脑损伤程度明显低于酒精组。这表明 TUDCA 能减轻酒精暴露导致的下丘脑病理损伤。
- 流式细胞术显示 TUDCA 对下丘脑细胞凋亡率的影响：正常大鼠下丘脑细胞凋亡率为 3.99±0.45%，TUDCA 组凋亡率（3.93±0.42%）与正常组相近，酒精组（11.06±0.89%）和酒精 + TUDCA 组（7.54±0.51%）凋亡率显著增加，且酒精 + TUDCA 组凋亡率明显低于酒精组。说明 TUDCA 可降低酒精暴露引起的下丘脑细胞凋亡。
- Western blot 显示 TUDCA 对下丘脑 GRP78 蛋白表达水平的影响：正常组 GRP78 表达量为 0.59±0.06，TUDCA 组（0.60±0.13）与正常组无显著差异，酒精组（1.64±0.11）和酒精 + TUDCA 组（1.15±0.11）GRP78 表达显著上调，酒精 + TUDCA 组 GRP78 表达较酒精组明显下降。这意味着 TUDCA 能抑制酒精暴露诱导的 GRP78 表达增加。
- 硫堇染色显示 NBP 对下丘脑病理变化的影响：在对照组和 NBP 组中，尼氏体形态正常且均匀分布在细胞质中。酒精组和酒精 + NBP 组出现尼氏体消失和神经元固缩现象，酒精 + NBP 组病理变化较酒精组显著减轻。表明 L-NBP 可缓解酒精暴露导致的下丘脑病理损伤。
- 流式细胞术显示 NBP 对下丘脑细胞凋亡率的影响：对照组下丘脑细胞凋亡率为 3.43±0.44%，NBP 组（3.31±0.33%）与对照组相近，酒精组（9.95±0.77%）和酒精 + NBP 组（5.41±0.55%）凋亡率显著增加，酒精 + NBP 组凋亡率明显低于酒精组。说明 L-NBP 能降低酒精暴露引起的下丘脑细胞凋亡。
- Western blot 显示 NBP 对下丘脑 p-IRE1α、ASK1 和 p-JNK 蛋白表达水平的影响：与对照组相比，NBP 组 p-IRE1α、ASK1 和 p-JNK 表达水平无明显变化，酒精组三者表达显著上调，酒精 + NBP 组表达虽也升高，但较酒精组明显下降。这表明 L-NBP 能抑制酒精暴露诱导的 p-IRE1α、ASK1 和 p-JNK 表达增加。
- 免疫组化显示 NBP 对下丘脑 p-IRE1α、ASK1、p-JNK、IBA1 和 GFAP 蛋白表达水平的影响：与对照组相比，NBP 组 p-IRE1α、ASK1、p-JNK、IBA1 平均光密度（IOD）无明显变化，酒精组显著上调，酒精 + NBP 组虽高于对照组但低于酒精组；GFAP 在酒精组表达显著下调，酒精 + NBP 组较酒精组明显升高。说明 L-NBP 可调节这些蛋白的表达，减轻酒精暴露对下丘脑的损伤。
- ELISA 显示 NBP 对血清和下丘脑 IL-1β、IL-2、IL-6 和 TNF-α 水平的影响：与对照组相比，NBP 组血清和下丘脑内 IL-1β、IL-2、IL-6 和 TNF-α 水平无明显变化，酒精组显著升高，酒精 + NBP 组虽高于对照组但低于酒精组。表明 L-NBP 能降低酒精暴露导致的炎症因子水平升高。
综合研究结果和讨论部分，这项研究意义重大。研究人员发现间歇性酒精暴露会诱导下丘脑神经损伤，包括细胞凋亡，还会增加炎症因子水平，激活 IRE1α-ASK1-JNK 通路，引发内质网应激反应。而 L-NBP 能够通过抑制 IRE1α-ASK1-JNK 通路，减轻炎症反应，降低细胞凋亡率，缓解下丘脑神经损伤。不过，研究也存在一些不足，比如未深入探究下丘脑的关键区域和细胞群体，L-NBP 的保护机制可能还有其他潜在途径未被发现。但即便如此，该研究依然为解释间歇性酒精暴露导致下丘脑神经损伤的机制提供了病理形态学证据，为后续相关研究指明了方向，有望为预防和治疗酒精相关的下丘脑损伤提供新的思路和方法。
