利用体外多电极阵列检测结合脑分布建模预测小分子致痫性

在药物研发中，小分子药物潜在的中枢神经系统（CNS）副作用会导致研发成本增加。研究人员开展了利用体外多电极阵列（MEA）检测结合脑分布建模预测小分子致痫性的研究。结果显示该方法有一定灵敏度和特异性，能评估小分子药物的致痫性，为药物研发提供参考。

　　在药物研发的漫漫长路上，小分子药物的研发进程常因意想不到的中枢神经系统（CNS）副作用而受阻。这些副作用不仅可能导致候选药物或研发项目的终止，还会带来高昂的成本。以往评估 CNS 安全性的方法，如生化检测、啮齿动物 CNS 测试等，存在各种局限性。而体外评估方法虽已发展，但在药物研发中的应用相对滞后。为了更高效地筛选出安全有效的小分子药物，降低研发后期的失败风险，来自国外的研究人员展开了一项重要研究。

研究人员的成果发表在《Current Research in Toxicology》上，他们发现通过特定的体外检测结合脑分布建模，能有效预测小分子药物的致痫性，为药物研发提供了有力的工具。

研究人员运用了多种关键技术方法。在细胞培养方面，使用人诱导多能干细胞（hiPSC）衍生的谷氨酸能神经元，并将其培养在多电极阵列（MEA）上。通过数学建模的方式，建立了食蟹猴脑渗透的多隔室模型，用于预测药物在脑内的暴露情况。同时，对化合物进行体外 ADME（吸收、分布、代谢、排泄）和脱靶分析，以及开展非临床研究，获取药物在动物体内的药代动力学数据 。

下面来看看具体的研究结果：

• hiPSC 衍生的谷氨酸能神经元电生理研究：hiPSC 衍生的谷氨酸能神经元在 MEA 上培养时，很早就开始出现神经突生长，并且随着培养时间的延长持续生长。电生理活动在培养 5 天后即可量化，研究选取了平均放电率（MFR）、爆发频率和网络爆发频率等作为研究终点，这些指标能有效反映神经元的自发电生理活动。
• 癫痫检测方法的验证：使用市售药物对检测方法进行验证，结果显示该方法在识别致痫化合物方面具有较高的特异性（100%），在 13 种化合物中的平衡准确率达到 80%。但对一些已知的致痫化合物，如 PTZ、4 - AP 等，检测结果与已知的哺乳动物 CNS 致痫性不一致。
• 对 AbbVie 化合物的检测：对 15 种 AbbVie 实验化合物的检测发现，该检测方法的灵敏度相对较低（56%），特异性为 67%。不同靶点的化合物对检测方法的敏感性不同，如对组胺 H3 拮抗剂、α4β2 神经元烟碱受体（NNR）激动剂等不敏感，而对多巴胺 D3 拮抗剂等敏感。
• 血浆暴露分析：通过分析血浆暴露，将体外癫痫检测结果与动物体内 CNS 毒性相关的未结合血浆 Cmax 进行对比，发现部分体外检测阳性的化合物在体内的暴露浓度与体外活性浓度有较好的相关性，但也存在一些假阳性和假阴性结果。
• 生化脱靶分析：对 15 种 AbbVie 化合物进行生化筛选分析，发现与钠通道、钙通道等相关的靶点活性与体外癫痫活性相关，但该分析无法完全解释化合物在体内外 CNS 效应的差异。
• 脑分布的数学建模：建立脑分布数学模型预测药物在食蟹猴体内的脑暴露情况，模型验证结果表明该模型能较好地预测血浆和脑脊液（CSF）中的药物浓度。通过模型预测发现，不同化合物在脑内的暴露浓度不同，这与它们在体外癫痫检测中的活性以及体内的 CNS 毒性表现相关。

综合研究结论和讨论部分，这项研究具有重要意义。体外癫痫检测结合脑分布建模在预测小分子药物致痫性方面展现出一定的实用性，能为药物研发早期评估提供有价值的参考。不过，该检测方法也存在一些局限性，如灵敏度有待提高。后续需要进一步深入研究，探索提高检测灵敏度的方法，完善脑分布模型，考虑更多影响因素，从而更准确地评估小分子药物的 CNS 安全性，推动小分子药物研发的发展，为患者提供更安全有效的药物。