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本文聚焦生成式人工智能（GenAI）在毒理学领域的应用。详细探讨其在数据生成、药物发现、毒性预测等多方面的应用，对比 GenAI 与非 GenAI 方法的优劣，分析面临的挑战与机遇，对推动可持续毒理学发展具有重要参考价值。
引言
可持续毒理学致力于开发安全的药物、疫苗、化学品和治疗方法，确保资源消耗最小化，减少有毒废物产生，保护生物和环境。人工智能应用领域发展迅速，生成式人工智能（GenAI）在其中可发挥重要作用。GenAI 能通过学习现有数据集的复杂模式和分布生成新数据，涵盖生成对抗网络（GANs）、变分自编码器（VAEs）、Transformer 和扩散模型等多种模型 。本文旨在探讨 GenAI 如何助力毒理学发展，主要贡献包括解释 GenAI 在毒理学中的应用、比较 GenAI 与非 GenAI 方法、呈现 GenAI 驱动的毒理学过程可视化等。文章遵循 PRISMA 指南，通过多数据库检索相关文献进行分析。
2. 生成式人工智能在毒理学中的应用
GenAI 在多个领域已广泛应用，在毒理学领域虽处于起步阶段，但潜力巨大。
- 数据生成：毒理学研究常面临数据稀缺、收集耗时复杂等问题。GenAI 可生成复杂的合成临床试验数据，加速药物和治疗开发，还能在数据共享时保护隐私。相比非 GenAI 方法，GenAI 能生成更具多样性和新颖性的数据，在处理少数类和不平衡数据集方面表现更优。
- 药物发现：药物发现包括靶点识别、化学物质筛选、临床试验和审批等环节。GenAI 有助于理解药物的复杂相互作用和毒性，在从头药物设计、体内试验、上市后药物监测（PMDS）和药物警戒等方面发挥作用。不过，GenAI 在药物发现中也面临数据稀缺、伦理等挑战，与非 GenAI 方法各有优劣，两者结合可推动药物发现进程。
- 预测毒性：预测化学物质的毒性对药物开发和环境保护至关重要，遵循 3R 原则（Replace、Reduce、Refine）可减少动物实验中的毒性影响。GenAI 在毒性预测方面有潜力，但目前应用较少，面临数据质量、可解释性、验证和泛化性等挑战，相比之下，非 GenAI 模型在这些方面具有一定优势。
- 理解毒性：深入理解毒理学对保护人类健康和环境至关重要。GenAI 可通过特征选择、潜在空间探索、反事实解释等方式，帮助确定生物标志物，简化毒性理解，提高预测准确性，增强可解释性。虽然 GenAI 存在一些挑战，但其在处理复杂关系和多模态数据方面优于非 GenAI 方法，两者融合将更有利于理解毒性。
- 环境毒理学：环境毒理学研究化学物质对环境和生物的不良影响。GenAI 可处理多模态数据，预测毒素途径，帮助制定环境保护决策。与非 GenAI 方法相比，GenAI 在数据增强和多模态数据集成方面有优势，但也存在对环境有负面影响等问题。
- 异常检测：毒理学数据集中的异常检测关乎人类生命和环境安全。GenAI 比传统机器学习方法更准确，能处理非线性问题，在检测罕见药物不良反应、监测环境毒素等方面有应用前景，但也面临专家短缺等挑战。
- 信息传播、教育和培训：对话式人工智能（Conversational-AI）可模拟人类对话，在毒理学领域虽应用较少，但在信息传播、教育和培训等方面有潜在价值，能帮助解答问题、提供决策支持。GenAI 在这方面优于非 GenAI，具有更强的上下文理解和内容生成能力。
3. MolGAN 和变体案例研究
识别有毒和无毒化合物对药物开发和化学安全意义重大。MolGAN 是一种基于 GenAI 的分子生成对抗网络，可创建新颖的图形分子结构，训练开发新的生物活性和安全的化学结构，节省时间和成本，避免动物实验。其方法包括准备分子、配置参数、训练模型和分析毒性，能生成低毒性分子，应用于早期药物发现、先导优化和预测毒理学等领域。不过，MolGAN 也存在分子大小限制、模式崩溃等问题，L-MolGAN 等变体可在一定程度上克服这些问题。
4. 风险评估和管理
风险评估和管理是毒理学中的重要环节。
- 风险评估：风险评估是研究药物和化学物质风险的过程，包括危害识别、剂量 - 反应评估、暴露评估和风险表征四个阶段。GenAI 在毒理学风险评估中的应用尚处于起步阶段，但可通过模拟现实风险、生成数据等方式，提高评估的准确性和适应性，不过目前仍主要依赖传统方法。
- 风险管理：风险评估后需采取措施降低风险。世界卫生组织（WHO）、美国食品药品监督管理局（FDA）等组织制定了相关程序和政策，以监测化学品的有害影响并规范 AI 在毒理学中的应用，同时也关注 AI 带来的潜在风险。
- 数据库和工具：毒理学和化学数据库为风险评估提供重要信息。AI 的发展影响了数据库的利用方式，GenAI 可增强数据处理能力，提高风险评估效率，但目前多数数据库缺乏实时更新。
- GenAI 模型的验证：模型验证在毒理学风险评估和管理中至关重要，可确保 GenAI 模型的可靠性和准确性。不过，验证 GenAI 模型存在输出难以量化和输出空间广泛等挑战，需要制定适合毒理学问题的验证基准。
5. 优势和挑战
GenAI 在毒理学领域有诸多优势，但也面临不少挑战。
- GenAI 在毒理学中的优势：GenAI 可进行预测建模，减少动物和人体试验；生成合成数据，加速研究进程；寻找安全的替代化学品；进行危害评估和风险分析等，为可持续毒理学发展提供支持。
- GenAI 在毒理学中面临的挑战：GenAI 在数据生成方面存在质量、多样性和体积等问题，且存在偏差；处理不确定性能力有限，缺乏透明度和可解释性；技术复杂，需要专业知识；还面临伦理、隐私和合规性等问题。
6. 用 GenAI 赋能对话式人工智能
用 GenAI 赋能对话式人工智能，可使对话式人工智能在毒理学领域发挥更大作用，帮助理解复杂的毒理学问题，实现个性化交互。但这也面临准确性评估、避免偏差、隐私保护和伦理等挑战。
7. 结论
毒理学对生物生存至关重要，传统毒理学方法存在诸多不足。GenAI 在毒理学领域应用前景广阔，涵盖药物发现、数据生成、毒性预测等多个方面。本文探讨了 GenAI 在毒理学中的应用、优势和挑战，为未来可持续毒理学研究提供了参考。
