综述：PPAR-α介导的炎症如何影响慢性肾脏疾病的病理生理学

这篇综述深入探讨了核受体PPAR-α（过氧化物酶体增殖物激活受体α）在慢性肾脏病（CKD）中的作用机制，重点解析其通过调控炎症、脂质代谢和免疫反应（如NLRP3/NF-κB通路）减缓肾脏损伤的潜力，为靶向治疗CKD及高血压相关肾病变提供新视角。

　　

1. 引言

慢性肾脏病（CKD）是全球公共卫生的重大负担，其病理机制与炎症、高血压和高盐饮食密切相关。近年研究发现，核受体PPAR-α通过调控脂肪酸氧化（FAO）和免疫反应，在肾脏保护中发挥关键作用。尽管PPAR-β/δ和PPAR-γ的研究较为充分，但PPAR-α在炎症介导的慢性疾病中的功能仍待阐明。

2. PPARs的分布、结构与生理功能

PPAR-α在肝脏、肾脏近端小管和髓袢升支粗段高表达，参与脂质代谢和能量稳态调控。其结构包含DNA结合域（C端）和配体结合域（E/F端），激活后与视黄醇X受体（RXR）形成异源二聚体，调控靶基因转录。肾脏中，PPAR-α缺失会加剧肾小管损伤和炎症，而激动剂（如非诺贝特）可减轻顺铂诱导的急性肾损伤（AKI），抑制NF-κB和凋亡。

3. 炎症、高血压与钠在CKD中的作用

高盐（HS）饮食通过激活抗原呈递细胞（APCs）中的上皮钠通道（ENaC），促进活性氧（ROS）和异亮氨酸醛（IsoLG）生成，驱动T细胞活化和IL-17A分泌，加剧盐敏感性高血压（SSBP）和肾损伤。TGF-β/SMAD和NLRP3炎症小体通路在此过程中被激活，促进纤维化和炎症因子（如IL-1β、IL-18）释放。

4. PPAR-α在CKD中的核心作用

PPAR-α激动剂通过以下机制保护肾脏：

• 代谢调控：增强FAO，减少脂毒性；
• 抗炎作用：抑制NLRP3和NF-κB通路，降低IL-6、MCP-1水平；
• 抗纤维化：阻断TGF-β/SMAD信号，减少胶原沉积；
• 血压调节：通过增加20-HETE生成促进钠排泄，改善内皮功能。

5. PPAR-α与免疫调控因子的互作

• NLRP3：PPAR-α上调长链非编码RNA Gm15441，抑制TXNIP/NLRP3轴，减少IL-1β成熟；
• NF-κB：直接与p65结合，阻遏促炎基因转录；
• TGF-β/SMAD：抑制SMAD2/3磷酸化，减轻肾纤维化；
• AP-1：拮抗c-Jun活性，降低IL-6和VEGF表达。

6. 治疗潜力

临床药物如非诺贝特（PPAR-α激动剂）可降低蛋白尿、改善肾小球功能，而伊贝沙坦（ARB）通过激活肾PPAR-α发挥保护作用。未来研究需探索PPAR-α在HIV相关肾病和代谢性疾病中的调控机制。

综上，PPAR-α作为代谢-炎症交叉调控的核心靶点，为CKD治疗提供了多维度干预策略。