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这篇综述聚焦低剂量放射治疗（LDRT）用于骨关节炎（OA）的治疗。探讨其作用机制、疗效、安全性等。LDRT 或可调节免疫、减轻炎症，对 OA 有一定治疗效果，但治疗方案和患者反应存在差异，需进一步研究，值得关注。
一、引言
骨关节炎（OA）是最常见的关节炎类型，全球众多患者受其困扰，尤其在老年人中，它是导致残疾的主要原因之一。目前，OA 的常规治疗手段，如药物治疗、物理治疗和手术治疗，对于重症或难治性症状的患者，难以提供长期有效的缓解。
低剂量放射治疗（LDRT）传统上用于肿瘤学领域，近年来，因其具有抗炎特性和调节细胞过程的能力，被视为治疗 OA 的潜在方法。尽管在一些欧洲国家已被采用，但在世界许多地方，LDRT 的应用和研究仍不充分。本综述旨在综合现有研究，探讨 LDRT 治疗 OA 的生物学机制、临床疗效、潜在益处和局限性，明确其在 OA 治疗中的地位，并指出未来研究方向。
二、骨关节炎概述
OA 是一种慢性退行性关节疾病，主要特征为关节软骨破坏，进而引发疼痛、僵硬和活动受限。在肌肉骨骼疾病（MSDs）中，OA 导致患者残疾的时间占比很大。其发病与多种因素相关，包括机械、遗传和代谢因素。例如，机械应力如股骨髋臼撞击，可导致年轻人患继发性 OA；遗传易感性方面，NOV/CCN3 基因突变和家族病史会增加患病风险；代谢功能障碍，像 SIRT5 缺乏影响软骨细胞、持续的 Akt 信号通路引发氧化应激，在 OA 进展中也起作用，且随年龄增长影响更明显。
此外，年龄增长、女性性别、关节损伤、重复关节压力、肥胖（高 BMI）、某些疾病（如糖尿病、高血压）以及关节特异性异常（如残留髋关节发育不良、Perthes 病等）都是 OA 的危险因素。
OA 的诊断需要综合多种方法，包括详细的病史询问、体格检查、影像学检查（如 X 射线、MRI、CT）和现代诊断技术。X 射线是常用的诊断手段，可显示关节间隙变窄、骨赘形成和软骨下硬化等特征，但早期 OA 的 X 射线结果可能与症状不相关。
OA 的传统治疗方法包括关节腔内注射透明质酸（IA - HA）和皮质类固醇（IA - CS），富血小板血浆（PRP）注射也逐渐受到关注，但相关指南较少。目前，越来越强调早期检测和干预 OA，以延缓或避免关节置换，新兴治疗方法如疾病修饰性 OA 药物、软骨细胞植入和干细胞治疗针对早期 OA 展开。
三、低剂量放射治疗（LDRT）
LDRT 已被研究用于多种 MSDs 的治疗，包括 OA。长期以来，它主要用于治疗良性炎症性和退行性疾病，如肱骨外上髁炎和足底筋膜炎。通过使用低剂量辐射，LDRT 旨在实现抗炎和止痛效果，为 OA 等疾病的治疗提供了一种潜在的非侵入性选择。
虽然 LDRT 缓解 OA 症状的具体机制尚不完全清楚，但普遍认为与调节炎症过程有关。它可能抑制促炎细胞因子和其他炎症介质的产生，从而减轻受累关节的疼痛和炎症。对于对传统治疗（如非甾体抗炎药或皮质类固醇注射）反应不佳的患者，LDRT 提供了一种替代方案，且能避免这些药物的全身副作用。此外，LDRT 通常耐受性良好，相比肿瘤治疗中使用的高剂量放疗，其不良反应风险较低，但仍需更多长期安全性数据来全面评估。
四、LDRT 的生物学效应
（一）作用机制
LDRT 的作用机制主要基于免疫调节过程，产生抗炎效果，但确切的放射生物学机制尚未完全明确。滑膜细胞和驻留巨噬细胞通过产生促炎细胞因子、活性氧（ROS）和金属蛋白酶（MMPs），导致软骨基质降解和炎症环境形成。研究表明，2Gy 的 LDRT 可显著诱导成纤维样滑膜细胞凋亡，同时抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS），减少 MMP - 13，增加 Ⅱ 型胶原（COL2）。低剂量放疗（低于 1Gy）还可促使促炎的 M1 表型巨噬细胞转化为抗炎的 M2 表型。
LDRT 还以多种方式影响白细胞。在 0.3Gy 时，白细胞募集受到最佳抑制；临床研究发现，6 次 0.5Gy 的 LDRT 治疗后，白细胞血清水平保持恒定，但部分细胞类型数量发生变化，如嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞和浆细胞样树突状细胞增加，B 淋巴细胞减少，且 LDRT 可增强白细胞凋亡。此外，LDRT 能通过下调黏附分子（如选择素、ICAM 和 VCAM）的表达限制白细胞迁移，降低 OA 小鼠模型中 IL - 17A 和 CD8+T 细胞血清水平，抑制促炎和炎症细胞因子的产生，同时增加抗炎细胞因子 TGF - β1 的产生。
近期研究发现，生长分化因子 - 15（GDF - 15）可衡量 MSDs 中的慢性疼痛和心血管疾病风险，在 OA 患者中，它可独立预测长期死亡率。Kim 等人观察到，LDRT 虽会使 GDF - 15 短暂升高，但不会导致其长期增加，且该升高可调节线粒体，发挥抗炎作用，减缓 OA 进展。
（二）其他生物学效应
低剂量放射治疗可能会导致骨量持续减少。研究发现，辐射会诱导破骨细胞生成，进而降低骨密度。不过，Deloch 等人的研究表明，0.5Gy 剂量的 LDRT 对健康关节影响较小，仅引起 CD8+向 CD4+T 细胞的轻微转变、破骨细胞骨吸收的少量减少和骨髓细胞死亡率的适度增加。
对于关节软骨，多项研究显示其对辐射相对不敏感，但由于研究方法（如剂量和剂量率）的差异，结果存在不一致性。在一项针对 20 只兔子 40 个膝盖的实验中，接受 1.0Gy 分次照射，总剂量达 5Gy 后 12 周内，关节软骨的生物力学性能未发现显著差异。Toda 等人报告，X 射线照射会使退变软骨的线粒体膜电位消散，表现为凋亡，但非退变软骨对凋亡具有显著抗性。总体而言，现有证据表明 LDRT 对关节软骨多产生有益或中性影响。
五、LDRT 治疗 OA 的疗效和不良反应
LDRT 通常被认为是一种安全且耐受性良好的治疗方法，多数报告仅提及轻微不良反应，如轻度红斑等非严重不良事件（NSAE）。在一些研究中，接受总剂量 3.0Gy、每周两次 0.5Gy 分次照射的患者，在 12 个月的随访中未出现不良反应；长期评估也显示，单次 0.5Gy 的剂量是安全的。接受 LDRT 治疗手或膝 OA 的患者，出现皮肤反应、指甲反应和疲劳的情况与假手术组相似，但手 OA 患者的指甲反应略多于假手术组，且未发现严重不良反应与照射试验相关。
由于患者在多次 LDRT 治疗中会接触电离辐射，因此需关注二次恶性肿瘤的风险。研究表明，引发二次恶性肿瘤的高风险最低剂量在原发性辐射场高于 2.5Gy，而 OA 治疗中 LDRT 的常用总剂量为 3 - 6Gy。虽然有研究指出，低剂量电离辐射会增加某些疾病（如白血病、乳腺癌）的发病风险，但接受 LDRT 治疗 OA 的患者群体年龄较大，恶性肿瘤发展通常需要数十年，且照射的靶区域多远离高风险器官，关节组织对癌症的易感性较低，所以 LDRT 导致二次恶性肿瘤的风险可能较低。
六、LDRT 的应用和禁忌证
目前，LDRT 不被推荐作为 OA 的一线治疗方法，但对于对早期药物治疗无反应的患者，它是一种可行的选择。在某些需要手术干预的病例中，根据医生判断，术前进行放疗可能有益。德国放射治疗和肿瘤学会（DEGRO）指南建议，LDRT 对膝 OA（B 类推荐，“应进行”，基于 II 或 III 级证据）的治疗推荐级别高于髋、手和肩 OA（C 类推荐，“可进行”，基于 IV 级证据），但该指南未对踝 OA 的 LDRT 治疗给出推荐。不过，近期研究显示 LDRT 可能缓解踝 OA 的疼痛并改善关节活动度，仍需更多研究加以证实。
在应用 LDRT 时，可能存在一些顾虑。例如，孕期接受 LDRT 可能会对胎儿造成辐射，但由于辐射剂量低，这种风险较低；照射肩部可能使患者面临心血管问题风险，虽目前尚无 OA 患者接受 LDRT 后出现心脏风险的证据；照射髋关节可能会对附近敏感器官（如前列腺、子宫、卵巢）产生潜在致癌风险。但截至目前，包括怀孕、基础疾病（如糖尿病）、活动性感染（如化脓性关节炎）、心血管疾病以及先前接受过放疗（尤其是高剂量）或正在接受放疗等情况，均未被明确列为 LDRT 的禁忌证。
七、讨论和临床证据
目前，共有 25 项研究评估了 LDRT 对 OA 患者的影响。其中，12 项证据水平为 III 级的回顾性研究证实了 LDRT 可缓解疼痛并对关节功能产生积极影响；6 项证据水平为 II 级的前瞻性研究发现，LDRT 能降低 OA 患者的数字评分量表（NRS）、视觉模拟量表（VAS）和 Von Pannwitz 评分（VPS）；然而，5 项证据水平为 I 级的随机临床试验对 LDRT 治疗 OA 的疗效提出质疑；2 项证据水平为 III 级的观察性研究显示，LDRT 可降低 VAS 评分。这些研究中，LDRT 的最低剂量为每分次 0.05Gy，总剂量 0.3Gy，最高剂量为每分次 1Gy，总剂量 6Gy，随访时间为 8 - 52 周，样本量从 16 到 4544 不等，且所有研究均在欧洲进行，其中 19 项在德国。
LDRT 治疗 OA 患者的反应差异较大，最低反应率为 25%，最高可达 100%。多项研究表明，使用 LDRT 治疗多关节 OA、手或手指 OA、膝 OA、足和踝 OA、髋 OA 以及肩部疼痛综合征，均有不同程度的疼痛缓解效果，但具体效果因研究类型和辐射剂量而异。
OA 若未得到有效治疗，会给患者带来诸多不良健康后果，增加医疗费用，加重社会经济负担。在德国，LDRT 已被用于治疗多种关节的 OA，近年来在欧洲的应用有所增加，但在美国尚未广泛应用。一些研究认为 LDRT 成本低、无创、副作用少，在 OA 管理中具有一定益处，但由于数据不一致，LDRT 仍是一种具有潜力但有待进一步研究的 OA 治疗方法。
八、结论
综上所述，低剂量放射治疗（LDRT）为骨关节炎（OA）的治疗提供了一种有前景的替代方案。它能够显著缓解疼痛、改善关节功能，且不良反应较少。尽管其确切生物学机制仍在研究中，但其抗炎特性和调节免疫反应的潜力，使其成为传统治疗无效患者的有价值选择。然而，由于治疗方案的差异和患者反应的不一致性，仍需开展大规模、随机化的临床试验，采用标准化剂量，以进一步明确 LDRT 在 OA 治疗中的疗效和安全性，推动其在临床实践中的广泛应用。
