综述：CAR-T细胞疗法耐药机制及增强策略

（编辑推荐）本综述系统探讨了嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在血液恶性肿瘤（如B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤）中的耐药机制（如抗原逃逸、T细胞耗竭），并提出了优化策略（多靶点设计、scFv调整）。为突破临床疗效瓶颈提供了前沿视角。

　　

结构及功能的精妙设计
CAR-T细胞的核心在于嵌合抗原受体（CAR）的四模块结构：胞外单链抗体片段（scFv）负责靶向肿瘤抗原，铰链区连接跨膜域，而胞内共刺激域（如CD28、4-1BB）则决定T细胞活化强度。研究表明，缩短铰链区长度可提升对实体瘤的穿透力，而优化scFv的亲和力能减少脱靶效应。

耐药：临床实践的拦路虎
耐药性分为原发性（如靶抗原低表达）和继发性（如抗原表位丢失）。肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制细胞（MDSCs）和检查点分子（PD-L1）会加速CAR-T细胞耗竭。值得注意的是，B细胞恶性肿瘤中CD19^-克隆的扩增是复发主因之一。

破局之道：从分子到系统

1. 双靶点狙击：CD19/CD22双特异性CAR-T可降低抗原逃逸风险，临床试验中使复发率下降40%。
2. 武装升级：引入IL-7或CCL19基因的“装甲型”CAR-T能重塑TME，延长T细胞存活时间至6个月以上。
3. 干细胞化改造：诱导记忆样T细胞（T_SCM）特性可增强持续杀伤能力，动物模型中肿瘤清除率提升3倍。

未来：在挑战中进化
将CRISPR技术应用于CAR基因座整合、开发可调控“开关型”CAR-T，以及联合表观遗传药物（如HDAC抑制剂）等策略正在临床试验中验证。正如研究者所言：“克服耐药不是终点，而是精准免疫治疗的新起点。”