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为解决 ATMPs 在医院管理中面临的复杂性、现有指南碎片化等问题，法国肿瘤药学学会（SFPO）开展 ATMPs 医院制药流程指南的研究。研究制定出 30 条涵盖 13 个部分的指南，为医院管理 ATMPs 提供全面框架，提升患者安全与工作效率。
在现代医学的征程中，高级治疗药物（Advanced Therapy Medicinal Products，ATMPs）宛如一颗新星冉冉升起，它包含基因疗法、体细胞疗法以及组织工程产品等，为众多疑难病症的治疗带来了新的希望。然而，这颗新星在闪耀的同时，也带来了诸多挑战。ATMPs 从设计、生产到作用机制和给药途径，都与传统药物大相径庭，其复杂性让医院药剂师们面临巨大的考验。
当前，在医院管理 ATMPs 的过程中，存在着不少棘手的问题。一方面，现有的相关指南零零散散，无法全面涵盖 ATMPs 在各个治疗领域的整个医院流程，这使得药剂师在实际操作中缺乏统一且完善的指导。另一方面，ATMPs 的处理涉及众多环节，从药品接收、储存，到重新配制和给药，任何一个环节出现差错，都可能影响治疗效果，甚至危及患者生命，因此急需建立一套标准化的管理流程。
为了攻克这些难题，法国肿瘤药学学会（SFPO）的研究人员勇挑重担，开展了关于 ATMPs 医院制药流程指南的研究。他们的努力取得了丰硕的成果，制定出了一套全新的指南，该指南在肿瘤学和非肿瘤学应用方面都具有重要的指导意义。这一成果的出现，为医院管理 ATMPs 提供了全面、结构化且基于证据的框架，对于提升患者安全、确保法规合规以及提高 ATMPs 工作流程的效率有着至关重要的作用，相关研究成果发表在《Cytotherapy》杂志上。
在研究过程中，研究人员采用了一套严谨的方法。他们先是组建了一个多学科专家小组，其中包括医院药房和 ATMP 管理领域的专业人士。然后，按照四阶段方法开展工作，首先对现有的法规和指南进行全面回顾与综合分析；接着起草指南的初始版本；之后将初始版本交给 59 位专家进行同行评审；最后通过专家共识进行最终验证。在这个过程中，每一条建议都经过了严格的评估，依据 1 - 9 的数值量表进行打分，只有中位数达到 7 分及以上的建议才会被纳入指南。
下面我们来详细了解一下研究结果：
- 指南构建与评审者共识：研究最终发布了 30 条建议，这些建议被系统地组织在 13 个部分中，涵盖了从序言、工作间、设施设备，到人员、安全、接收储存等各个方面。令人欣喜的是，所有建议的中位数同意值都达到了 9，这意味着它们都被判定为非常合适。而且，75% 的评审者还提出了对指南的改进建议，研究人员根据这些建议进行了相应的修改和完善。
- 指南内容：
- 序言：明确规定医院药房的药剂科主任要对 ATMPs 制药流程中的各个环节负责，包括订购、接收、储存等。同时，医院管理层需要为药房提供开展这些工作所需的各类资源，如技术支持（工作间和设施）、人力资源以及培训机会等。
- 工作间：鉴于 ATMPs 的特殊性质，管理这些药物需要专门的制药工作间，并且要限制人员进入，仅允许授权人员操作，并贴上 “生物危害” 标识。对于用于重新配制的洁净室，要配备适应产品风险的受控气氛区域（Controlled Atmosphere Area，CAA），根据产品风险设置合适的压力梯度。例如，对于 2 级转基因生物（Genetically Modified Organisms，GMOs），相对负压的房间更有利于 containment。
- 设施与设备：ATMPs 的重新配制必须在特定的设备中进行，如 IIb 型或 III 型微生物安全柜（Microbiological Safety Cabinet，MSC），或者是带有连接外部排气系统的隔离器。为了降低交叉污染的风险，在不同性质或组成的 ATMPs 重新配制之间，要按照经过验证的程序对重新配制腔室进行生物清洁。而且，用于 ATMPs 活动的设备必须是专用的，安装时要进行资质认证，之后每年至少进行一次维护、重新认证和测绘，并确定备用设备。
- 人员：参与 ATMPs 流程的工作人员必须接受专门的理论和实践培训，培训内容既要有通用性，又要根据不同的 ATMPs 进行调整。培训结束后，工作人员会被授权参与 ATMPs 流程的全部或部分工作。考虑到 ATMPs 处理的专业性、技术性以及工作量等因素，需要配备专门的制药人员，并且保证充足的人员配备。此外，由于 ATMPs 处理工作的特殊性，药剂师参与机构活动的指导委员会至关重要，这样才能根据工作量的变化合理调整资源。
- 安全：药剂师需要获取 ATMPs 临床试验赞助商或上市许可持有人提供的所有关于工作人员安全的数据，以及在意外暴露情况下的应对措施。操作人员在各个操作步骤都要佩戴合适的个人防护装备（Personal Protective Equipment，PPE）。一旦发生事故、泄漏或小瓶破裂等情况，现场必须立即有包含 PPE、吸收剂和灭活产品（如漂白剂）的应急工具包，并且工作人员要接受使用培训。任何 ATMPs 的暴露情况都要及时报告并妥善处理。
- 接收与储存：在接收有特殊要求的 ATMPs 时，必须有至少两名授权的制药团队成员在场，进行身份核对或处理特殊技术问题（如冷冻保存袋）。医院药房应优先使用专门且经过资质认证的储存设施来存放 ATMPs，与外部机构的储存协议只能作为临时的备用方案。对于储存含有液氮罐的房间，要特别注意通风，确保工作区域空气中的最低氧气含量不低于 19%，并配备相应的安全设施。
- 重新配制：在重新配制和适当准备 ATMPs 的过程中，要使用能够避免药物分散、暴露于环境空气、雾化以及职业暴露事故的技术和设备，除非有特殊规定，否则应避免对 ATMPs 进行过滤。在重新配制过程中，必须进行过程控制并做好记录，至少要进行双人目视检查。
- 运输：ATMPs 的运输条件要严格控制，必须符合临床试验赞助商或制药实验室的建议。在没有相关建议时，要使用刚性、密封且专用的容器来运输重新配制的 ATMPs，确保运输过程中储存条件得到有效控制。运输工作必须由经过培训的人员完成，并且要亲自将药物交给负责患者的工作人员，同时做好追溯记录。
- 废物：临床试验赞助商或制药实验室要提供与 ATMPs 相关的特定废物处理条件。对于处理基因治疗药物和病毒产生的所有废物，包括 PPE，在经过风险分析后，都要进行现场灭活处理。使用过或打开的 ATMPs 小瓶不应留存用于临床试验监测，过期的 ATMPs 处理条件要由赞助商或制药实验室明确规定。
- 临床药学：ATMPs 的处方最好通过计算机化医嘱录入系统进行，并且在经过全面的药学分析后进行验证。接受 ATMPs 治疗的患者要接受临床药学服务，如药学咨询、药物分析等。医院药房要评估与 ATMPs 相关药物的供应可能性，确保能及时为护理服务提供必要的药物。
- 质量与风险管理：每一种新的 ATMPs 都要进行特定的风险分析，并且强烈建议对整个或部分流程进行模拟运行或仿真测试。医院药房要使用专业软件来确保从接收（甚至订购）到给药的每一个步骤都能实现可追溯，满足法规要求和 ATMPs 的特殊特点。对于任何产品特性总结（Summary of Product Characteristics）的协议偏差，药剂师都要参与多学科讨论，共同做出是否给药的医疗决策。
- 协作：根据当地组织情况，医院药房之间可以进行分包合作，共享制药责任。参与 ATMPs 管理的药剂师可以通过专家网络分享经验，并且研究小组建议通过合作和科学出版物来共享知识、经验、实地考察结果和实际数据。
- 医院豁免的 ATMPs：这些指南同样适用于医院豁免的 ATMPs 的适当制备。医院药房在申请重新配制药品的授权时，要包含医院豁免的 ATMPs 给药适当制备的相关申请。
研究结论和讨论部分再次强调了这些指南的重要意义。它是目前唯一全面考虑 ATMPs 制药全流程的指南，涵盖了临床、技术和组织等多个维度，并且与欧洲 GTMPs 指南相契合。虽然这些指南仅适用于欧洲法规定义的 ATMPs 重新配制过程，但对于保障 ATMPs 在医院的安全、有效使用至关重要。尽管如此，未来仍然面临一些挑战，如医院药房 ATMPs 生产设施的表面污染问题、长期监测处理这些产品的工作人员的健康状况以及管理工作人员的暴露风险等。不过，这些指南为法国乃至其他国家和地区实施 ATMPs 提供了宝贵的参考，促进了国际间的合作与知识交流，推动了全球在 ATMPs 管理方面的共同进步。
