日本患者接受规格外tisagenlecleucel治疗的3b期临床试验临床结果分析：安全性与疗效评估

推荐：为解决CAR-T细胞治疗中规格外(OOS)产品的临床风险问题，研究人员开展了一项针对日本r/r DLBCL和B-ALL患者的3b期研究。结果显示，OOS tisagenlecleucel的毒性未增加，疗效与规格内产品相当，为临床决策提供了重要依据。

　　

CAR-T细胞疗法tisagenlecleucel的出现为血液系统恶性肿瘤治疗带来了革命性突破，但其复杂的生产工艺和患者来源细胞的异质性常导致最终产品无法完全符合商业规格要求，这类产品被称为“规格外”(Out-of-Specification, OOS)。尽管OOS产品的使用在临床实践中不可避免，但其安全性和疗效数据仍缺乏系统性评估。尤其在日本，OOS产品需通过临床试验途径提供，这促使研究人员开展了这项开创性研究。

由Novartis Pharmaceuticals Corporation和Novartis Pharma K.K赞助的这项3b期单臂、开放标签、多中心研究(NCT04094311)，聚焦于日本r/r DLBCL和B-ALL患者群体。研究团队通过前瞻性设计，对2019年12月至2022年5月期间接受OOS tisagenlecleucel治疗的29例患者（28例接受输注）进行了为期3个月的随访。关键评估指标包括不良事件（采用MedDRA v25.1和CTCAE v5.03标准）、CRS（按Lee标准分级）和ICANS（按ASBMT共识分级），疗效评估则分别采用Lugano 2014标准和NCCN指南。

患者特征与OOS类型
在23例r/r DLBCL患者中，中位年龄61岁，52.2%曾接受自体干细胞移植。OOS主要归因于低细胞活力（15/24批次，最低60.2%）和低细胞剂量（8/23批次，最低0.167×10⁸ CAR+ viable T cells）。值得注意的是，1例患者因首次制造OOS而尝试二次生产，最终通过联合输注两个OOS袋（总剂量仍符合规格）获得完全缓解(CR)。

安全性结果
CRS发生率为69.6%（16/23），其中13%为≥3级；ICANS发生率为8.7%（2/23），4.3%为≥3级。这些数据与JULIET试验和真实世界研究(CIBMTR、SET-UP)相当。特别的是，低活力组（中位活力68.9%）与低剂量组的安全性与规格内产品无显著差异。

疗效结果
在可评估的15例r/r DLBCL患者中，ORR达46.7%（7/15，含6例CR和1例PR）。更引人注目的是，即使细胞剂量低至0.30×10⁸ CAR+ T cells仍观察到CR病例，这挑战了传统剂量-反应关系的认知边界。

讨论与意义
本研究首次系统评估了日本人群OOS tisagenlecleucel的临床价值。尽管样本量有限，但证实了OOS产品在严格风险评估下的可行性：

1. 低活力产品（<70%）仍保持治疗活性，提示现行活力阈值可能需要重新审视；
2. 超低剂量组（<0.6×10⁸ cells）的应答案例为剂量下限探索提供了临床依据；
3. 安全性谱与规格内产品的一致性，支持在紧急情况下审慎使用OOS产品。

该研究发表于《Cytotherapy》，其价值不仅在于填补了OOS CAR-T产品的临床证据空白，更为监管决策和临床实践提供了关键参考。随着制造工艺的持续优化（日本OOS率已从2019年7.6%降至2023年3.7%），这类研究将帮助平衡患者紧急需求与产品质量标准的辩证关系，最终使更多难治性患者受益。