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这篇综述聚焦铜掺入钛及钛合金（Ti-6Al-4V）。研究发现，添加铜展现出良好抗菌潜力，3 - 5 wt.% 浓度效果佳，且兼具生物相容性、安全性等优势。该研究为研发更有效的牙科植入物提供了参考，值得关注。
引言
钛（Ti）及其合金凭借独特的物理、化学、机械和电化学性能，以及良好的成分适应性，在生物材料的研究与开发中备受瞩目，广泛应用于生物医学领域的植入物制造。然而，口腔环境复杂多样，充满了各种细菌，这些细菌易在植入物表面黏附、增殖，形成致密且具有潜在致病性的生物膜，引发炎症反应，导致骨吸收，最终致使牙科植入物修复失败。
铜（Cu）作为人体必需元素，被世界卫生组织广泛推荐，具有出色的防污和抗菌能力。将铜掺入钛合金，可抑制细菌定植，减少植入物相关感染风险。其抗菌机制主要是通过接触杀灭作用，铜离子的受控释放会诱导细菌细胞膜结构损伤，破坏膜完整性，使细菌更易受铜离子的杀菌作用影响。这一过程涉及细胞膜的去稳定化、与细胞内关键成分（如蛋白质和核酸）的直接相互作用，以及因金属离子过度积累导致的氧化应激增加，最终造成不可逆的 DNA 损伤、代谢功能障碍和细胞死亡。而且，这种抗菌效果与铜的掺入浓度、细菌暴露时间以及 Ti?Cu 金属间化合物的存在密切相关。尽管铜掺入钛合金的研究已广泛开展，但在确定最佳配置、有效浓度、所需暴露时间，以及将研究成果转化为临床实践等方面，仍需进一步深入研究。本系统综述旨在深入分析铜掺入钛合金的相关研究，重点探讨其抗菌潜力，假设铜的掺入能促进植入物的抗菌效果，为临床应用提供有效策略。
材料和方法
本综述严格遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA 2020）的建议，并在开放科学框架（OSF）（osf.io/qdu37）进行了注册。主要目的是基于 PICOS 策略（包括研究对象、干预措施、对照组、结局指标），解答 “与纯钛或不含铜的合金相比，铜（Cu）掺入钛及其合金是否能显著增强抗菌效果，包括抑制生物膜形成和降低细菌活力” 这一问题。
研究人员在 PubMed（MEDLINE）、Scopus、Web Of Science、Embase 和 Science Direct 这 5 个电子数据库进行了系统检索，并对所有纳入研究的参考文献列表和灰色文献进行了手动筛选。检索于 2022 年 12 月 27 日进行，未对出版日期和语言设置限制。最终纳入的研究需满足评估铜掺入钛或其合金（如 Ti-6Al-4V），并通过微生物分析报告其抗菌潜力这一标准；排除涉及铜作为表面处理 / 涂层、观察性和描述性研究、体外和计算机模拟实验室研究，以及书籍章节、给编辑的信件、会议摘要、系统综述和短通讯等。
研究利用数字平台 Rayyan 筛选文献，由两名独立评审员（C.A.S.C 和 M.L.C.V）去除重复记录，并分析标题和摘要，如有分歧则通过共识会议解决，由第三名评审员（A.C.R）评估。之后，阅读选定研究的全文，确定是否进一步纳入。评审员收集数据，整理成纳入研究特征表，涵盖作者和年份、研究主要目的、对照组、实验组、铜浓度、释放率、分析的细菌、进行的分析、细菌减少率、细胞相容性等信息。研究还依据乔安娜?布里格斯研究所（JBI）的标准，对纳入研究进行质量评估和偏倚风险分析，使用 JBI 准实验研究关键评价清单，从 8 个领域评估偏倚风险。
结果
通过对 6 个数据库和灰色文献的检索，共识别出 1187 篇文章。经 Rayyan 平台去除 402 篇重复记录后，剩余 785 篇研究由两名评审员独立盲审标题和摘要，初步筛选出 20 篇研究进行全文阅读，最终仅有 11 篇符合纳入标准，纳入本综述的定性分析。
这 11 项研究均旨在制造具有抗菌潜力的钛合金，采用了不同的掺入方法和铜浓度。其中 9 项研究以高纯度钛为基础，掺入铜形成二元 Ti-Cu 合金；2 项研究则对广泛用于生物医学领域制造植入设备的 Ti-6Al-4V 合金进行研究，掺入铜形成四元合金。常见的掺入方法有粉末冶金、真空烧结和电弧熔炼等，这些方法对合金的最终性能，如结构、机械强度和抗菌潜力有直接影响。
在铜浓度方面，研究报告的重量百分比（wt.%）各异，最高为 57.03 wt.%，最低为 0.5 wt.%。部分研究分析了铜的释放率，发现其在早期较高，随后逐渐降低，但仍处于可控范围。在细菌模型评估中，研究存在局限性，多数研究采用双物种或单物种模型，如金黄色葡萄球菌（S. aureus）、大肠杆菌（E. coli）等，采用多微生物模型可能会获得更可靠的结果。不过，研究普遍报告了较高的细菌减少率，部分能达到 100%。在细胞相容性方面，仅有 5 项研究进行了细胞检测，结果显示该应用具有良好的生物相容性，能促进血管生成、细胞黏附和增殖。
在质量评估中，纳入研究在多个方面偏倚风险较低，如变量无混淆、样本相似、治疗和干预一致、有对照组、随访适当、结局测量一致等。但在测量方法的可靠性和统计分析的描述方面，部分研究存在不足，仅有 1 项研究测量方法可靠性风险低，1 项研究统计分析风险不明确，4 项研究因数据分析方法和结果组合不清晰而风险高。
讨论
将铜掺入钛及其合金（如 Ti-6Al-4V），为牙科植入物的制造提供了一种极具前景的策略。这种方法结合了有效的抗菌性能和细胞相容性，确保了材料在生物医学应用中的安全性。具有杀菌能力且能促进新骨形成的植入物表面，可显著改善牙科植入物的修复过程，对即刻负载方案以及早期感染的预防和控制尤为有利。
细菌黏附是一个受多种因素影响的复杂过程，包括表面性质、暴露时间、细菌特性和环境营养物质等。铜掺入钛会促进 Ti?Cu 相的形成，释放的 Cu?离子在抗菌活动中发挥关键作用。铜的抗菌机制包括直接接触杀灭细菌和释放离子引发多种导致细胞死亡的机制，如氧化应激、营养物质耗竭、酶失活、细胞结构和功能损伤等，有效减少细菌黏附，预防生物医学植入物相关感染。
与其他具有抗菌特性的元素（如银（Ag）和锌（Zn））相比，铜具有独特优势，不仅能有效预防感染，还在感染的控制和治疗中发挥重要作用。通过调整烧结工艺和优化后处理（如热处理），可定制 Ti-Cu 合金的物理和化学性质，提高其机械强度、生物相容性和抗菌潜力。
铜离子的控制和持续释放对优化抗菌效果至关重要，需在抗菌有效性和潜在细胞毒性之间找到平衡。研究表明，5 wt.% 的铜浓度即可实现较高的细菌减少率，3 wt.% 的浓度也具有抗菌潜力，过高的初始释放率可能会影响材料的生物相容性。
铜掺入钛合金在植入牙科领域前景广阔，有助于解决与种植体周围感染相关的临床难题。虽然本系统综述存在一定局限性，无法完全将体外研究结果直接应用于临床实践，但为铜的掺入及其有效抗菌浓度提供了重要指导，为未来研究指明了方向。铜的掺入能显著减少生物膜形成，降低种植体周围炎的发生风险，且具有促血管生成和骨诱导作用，可加速骨整合，缩短患者功能康复时间。目前，对于理想的铜浓度尚无定论，但低浓度铜已显示出有效性。同时，现有微生物分析多采用简化的生物膜模型，未来需要开发更能模拟实际口腔环境的实验模型，以进一步验证研究效果。此外，铜在合金工程中的应用具有很大潜力，可拓展到新型生物材料的设计，如纳米载体、智能表面修饰和创新疗法等领域。
结论
- 向钛及其合金中添加铜展现出良好的抗菌潜力。
- 铜的掺入浓度和孵育时间是影响抗菌活性的重要因素。
- 铜除了具有杀菌潜力外，还具有生物相容性、对人体的生物安全性，以及刺激血管生成和骨生成的能力，这些生物学过程对牙科植入物的骨整合至关重要。
- 导致微生物死亡的作用机制主要是接触死亡或向环境中释放 Cu?离子。
