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本文回顾了 1882 年以来关于脊椎动物面部感觉与骨骼系统关系的经典文献。围绕神经丘（neuromast）与骨骼的关系存在多种观点，当代研究虽未明确其具体机制，但倾向于神经丘直接或间接诱导骨骼形成，为进一步研究提供了方向。
引言
器官在生物发育过程中并非孤立存在，而是通过复杂的相互影响紧密相连。例如人类头部和面部，很大程度上由外周感觉器官的位置决定。早在 19 世纪末，就有人提出感觉系统和骨骼系统之间可能存在发育关系，尤其体现在鱼类和两栖类的侧线感觉系统与相关矿化骨骼上。
侧线是水生脊椎动物（如鱼类和两栖类）的机械感觉器官系统，能感知水柱变化、介导振动吸引，对鱼类的集群、捕食等行为至关重要。神经丘是侧线的关键组成部分，分为浅表神经丘和管神经丘，其中管神经丘位于贯穿动物面部和躯干的骨管内，与面部骨骼关系密切。长期以来，文献中多次报道侧线与面部骨骼在形态上共定位，但它们之间发育关系的本质和机制一直不明确。此前的研究主要关注感觉系统和骨骼系统相互作用的极性问题，即究竟是感觉系统影响骨骼形成，还是骨骼影响感觉器官的形成。
相互作用的极性：“管神经丘直接产生成骨细胞”
Branson 和 Moore（1962）通过观察太阳鱼，发现神经丘的数量变化与特定位置骨骼的形成与否相关，未形成的神经丘对应骨骼缺失，额外的神经丘则会产生额外的骨骼。Jollie（1975）也有类似发现。
更早之前，Allis（1898）在观察发育过程中发现神经丘附近有成骨细胞（osteoblasts），认为神经丘感觉器官能产生这些细胞，成骨细胞随后迁移到周围基质，引发骨起始和矿化。Schleip（1904）、Pehrson（1940、1944）也有类似描述。不过，随着研究进展，人们逐渐认识到神经丘在骨形成中可能起间接作用。
“管神经丘有助于启动骨细胞骨化”
Westoll（1937）提出神经丘可能提供某种 “物理 - 化学” 条件促进骨骼生长，比如分泌未知营养物质。?rvig（1972）进一步强化了这一观点，认为神经丘通过发送化学刺激启动骨化，但一直缺乏相关物质的证据。
Devilliers（1947）、Merrilees（1975）、Reno（1966）等认为神经丘和其他未知因素共同作用才能启动面部骨骼及其管道的形成。Merrilees（1975）通过实验发现，切除部分骨管后，若神经丘完好，部分实验标本的骨管能够再生，暗示神经丘衍生的信号可能对骨管再生很重要，但这一结论假设骨管组织再生与骨形成的发育程序一致，该假设不一定成立。
对管在骨形成中作用的怀疑和不明
Stensio（1947）研究化石鱼和现存胚胎时发现，虽然面部骨骼和侧线在不同分类群中可能同源，但许多两栖动物的真皮骨与侧线并未整合，因此认为侧线不能直接诱导骨生长。Howell（1938）也指出，“高等” 脊椎动物（包括人类）有同源面部骨骼，但没有神经丘和侧线系统，这表明神经丘和骨骼之间的关系在不同脊椎动物谱系中存在差异，两者可能不存在诱导关系。
Lekander（1949）承认骨形成细胞位于神经丘下方的观察结果，但认为这种共定位可能只是巧合。Kapoor（1962、1970）观察到骨细胞祖细胞在皮肤下的膜状组织中，其骨化方向朝向管神经丘，认为神经丘对真皮骨的定位很重要，但不是骨化的唯一驱动因素。Moy - Thomas（1941）切除发育中的侧线组织后，发现受影响区域仍能形成骨骼，从而得出管神经丘和侧线不会诱导骨生长的结论。
此外，一些研究者认为可能是侧线的其他成分（如管）参与骨生长，Klaatsch（1894）认为管（而非神经丘）是骨生长的起始位点，Moodie（1922）提出管为面部骨骼提供 “惰性基础” 或生长平台，Westoll（1937、1941）也有类似观点。
侧线神经在成骨诱导中的潜在作用？
Bystrow（1935）通过对比灭绝两栖动物的化石头骨和现存鱼类，提出侧线神经的分支可能决定侧线管中的骨化中心，而非神经丘本身。Bailey（1937）通过实验重新规划侧线神经路径，发现虽能形成骨段管，但管内缺乏神经丘，一定程度上验证了这一假设。
特化时间和骨对神经丘影响的极性
部分研究者认为不是感觉系统指导骨形成，而是骨骼指导感觉器官的位置。Huxley 和 De Beer（1934）提出骨前体细胞可能在骨骼矿化前就已存在，胚胎区域的化学变化决定细胞和组织身份。Parrington（1949）也认为骨原基可能在发育早期出现，并为神经丘定位提供信号。
当代关于神经丘与骨骼发育整合的证据
Powers 等人（2018）对墨西哥丽脂鲤（Astyanax mexicanus）的研究发现，眶下骨系列的初级骨化中心与特定管神经丘的位置精确共定位。洞穴型个体中，第六眶下骨（SO6）常缺失，且总是伴随着相关管神经丘的缺失；当管神经丘位置过近时，相邻骨骼的骨化前沿会融合，导致成年后骨骼融合。这表明管神经丘的位置与眶下骨的后期形态密切相关，但无法确定哪种成骨诱导模型正确。
Mills 等人（2014）对棘鱼的研究发现，基因ectodysplasin（eda）的变异等位基因与神经丘分布和骨板发育相关，转基因实验表明增加eda表达可增加骨板和神经丘的数量。Archambeault 等人（2020）也发现棘鱼不同形态中与骨板和神经丘相关的数量性状位点（QTL）都靠近eda基因，这些研究从遗传学角度证明了神经丘和骨骼之间存在关联，但未明确相互作用的极性。
Alexander 等人（2011）通过敲低骨形态发生蛋白（BMP）的表达，发现会导致edn1表达降低，进而影响下颌形态（侧线穿过下颌）。在斑马鱼中敲除edn1，会改变神经丘数量和舌骨、下颌骨及鳃盖骨的形态。这些研究表明神经丘数量变化与相关骨骼形态有关，但不能确定成骨诱导模型和相互作用的极性。
Chang 和 Franz - Odendaal（2014）通过机械消融斑马鱼眶下系列相关的管神经丘，发现对相关真皮骨的起始、形状和大小无影响，但会影响头部眶周骨系列内管的矿化。Wada 等人（2014）在斑马鱼躯干进行消融实验，也发现会导致骨管形成异常。这表明神经丘在指导管的生长和形态方面有作用，但不能证明其在骨形成中的成骨诱导作用，同时也排除了骨先诱导神经丘形成的模型。
不同生物中神经丘和骨骼的整合关系存在差异。Wonsettler 和 Webb（1997）发现某些硬骨鱼有多个管系统，但只有一个包含管神经丘，说明两者在发育上可能并非总是耦合。Enny 等人（2021）观察到雀鳝的额骨骨化位置与管神经丘并不精确对应，表明神经丘可能不是该骨成骨诱导的唯一来源。Bird 和 Webb（2014）发现管形态和骨骼的演化可能相互独立。
结论
鱼类和两栖类侧线与骨骼系统的形态关系已被关注超 120 年，但两者关系一直存在争议。古典研究中，部分学者认为神经丘诱导骨生长，部分则持反对意见。目前，虽未明确两者发育关系的精确本质，但越来越多证据表明感觉与骨骼的整合并非偶然。
当代研究多排除了骨组织诱导感觉组织形成的可能性，更倾向于神经丘直接或间接诱导骨形成的模型。不过，要确定具体是哪种模型，还需进一步研究。未来可通过识别成骨诱导的分子成分，明确成骨信号的组织来源；利用移植实验，将成骨神经丘移至其他位置，观察是否能诱导骨形成；开展消融实验，研究去除神经丘对成骨信号和骨形成的影响；进行神经损伤或神经突重排实验，探究神经纤维在感觉 - 骨骼整合中的作用及相关分子信号的重要性。这些研究将有助于深入理解生物体内感觉整合的协调机制。
