综述：通过鸡模型揭示早期造血内皮发育：见解与未来展望

这篇综述系统阐述了鸡胚胎模型在解析造血干细胞（HSCs）起源、内皮-造血转化（EHT）及血管发育中的独特优势，重点探讨了原始/终末造血分化、主动脉内造血簇（IAHCs）的形成机制，并展望了单细胞多组学、转基因技术等前沿方法在进化发育生物学中的应用潜力。

　　

引言

鸡胚胎模型因其可操作性强、成本低廉及伦理优势，成为研究早期造血内皮发育的经典系统。其扁平结构便于实时观察血岛形成、血管融合等动态过程，尤其在揭示HSCs的主动脉起源方面具有里程碑意义。早期通过鸡-鹌鹑嵌合体实验颠覆了卵黄囊（YS）作为HSCs唯一来源的传统认知，为脊椎动物造血发育的保守机制研究奠定基础。

鸡模型在造血内皮研究中的优势

相比哺乳动物模型，鸡胚胎具备三大独特优势：

1. 时空可及性：胚胎在卵内发育时呈平面展开，便于显微操作如电穿孔（Harada et al., 2017）和组织移植；
2. 进化保守性：其造血发育过程与人类高度相似，包括HSCs从主动脉腹侧壁的Runx1⁺内皮细胞经EHT产生；
3. 技术兼容性：转基因鸡系（如Runx1-eGFP）和活体成像技术可动态追踪造血前体细胞迁移。

原始造血与终末造血的双波调控

原始造血始于HH4期（Hamburger-Hamilton分期），后原条中胚层细胞分化为成血管细胞（hemangioblasts），这些双潜能前体通过VEGFR2⁺标记被识别，在YS形成血岛，产生原始红细胞、巨核细胞和巨噬细胞前体。关键转录因子Npas4l（鸟类特有）和Gata1分别调控造血内皮命运决定和红系分化。

终末造血则通过主动脉内IAHCs完成，其形成受Notch-Wnt-TGFβ信号网络精确调控。鸡模型中，IAHCs在HH12期出现，至HH21期达到峰值，随后下降并形成主动脉旁聚集灶（PAFs）——功能上类似哺乳动物的胎肝造血微环境。

分子机制与进化启示

核心调控因子如Runx1、Scl/Tal1和Lmo2在鸡与哺乳动物中功能保守，但存在物种特异性差异：

• 鸟类缺乏哺乳动物的Etv2基因，却通过Npas4l实现类似功能；
• 鸡红细胞终生保持有核状态，为研究红细胞去核（enucleation）提供独特窗口；
• 保守的BMP-FGF通路在血管内皮分化中呈现剂量依赖性效应，低浓度促进内皮化，高浓度诱导造血命运。

前沿技术与未来方向

单细胞多组学技术揭示：

• 血岛内部存在空间异质性，外侧区域倾向生成血细胞，近胚体侧则分化为内皮细胞；
• 结合空间转录组（如MERFISH）可定位HSCs生态位信号。
  基因编辑（CRISPR/Cas9）和类器官培养正推动禽类模型在再生医学中的应用，例如：
• 构建HSCs特异性报告基因鸡系；
• 模拟人类β-珠蛋白转换疾病模型。

结论

鸡模型持续为造血发育研究提供不可替代的视角，尤其在解析EHT动态过程、进化适应性及临床转化方面。随着跨物种整合分析技术的成熟，未来将更深入揭示造血内皮发育的普适规律与物种特异性创新。