综述：中性粒细胞在肿瘤发生中的双重作用及其在恶性肿瘤治疗中的潜在应用

（编辑推荐）本综述系统阐述了中性粒细胞（Neutrophils）在肿瘤微环境中的双重角色（N1抗肿瘤/N2促肿瘤），揭示了其功能可塑性及作为天然药物递送载体的优势。重点探讨了基于中性粒细胞膜囊泡（EVs）的靶向治疗策略，为恶性肿瘤免疫治疗提供了新思路。

　　

中性粒细胞作为人体循环中最丰富的髓系白细胞（占白细胞总数65-80%），近年来其功能复杂性在肿瘤研究中日益凸显。这些具有高度移动性的先天免疫细胞展现出类似巨噬细胞M1/M2分化的双面特性——既能抑制肿瘤生长，又能促进恶性进展，这种矛盾现象被归纳为N1/N2范式。

功能可塑性与肿瘤调控
N1表型中性粒细胞通过释放活性氧（ROS）、弹性蛋白酶和基质金属蛋白酶9（MMP-9）等效应分子直接杀伤肿瘤细胞。相反，N2亚群则通过分泌精氨酸酶1（Arg-1）、转化生长因子β（TGF-β）等免疫抑制因子，协助肿瘤逃避免疫监视。这种极化状态受肿瘤微环境中白细胞介素8（IL-8）、干扰素γ（IFN-γ）等细胞因子动态调控。

智能药物递送系统
中性粒细胞独特的生物特性使其成为理想的药物载体：

1. 天然趋向性：可自主穿越血管屏障抵达肿瘤部位
2. 膜伪装技术：中性粒细胞来源的细胞外囊泡（EVs）能有效逃避单核吞噬系统识别
3. 载药多样性：可搭载化疗药物（如阿霉素）、核酸药物或免疫检查点抑制剂

治疗策略创新
当前研究聚焦三大方向：

• 体内重编程：通过GM-CSF/IFN-γ联合刺激将促瘤N2转化为抗瘤N1
• 工程化改造：构建载药中性粒细胞膜包被的纳米颗粒（NM-NPs）
• 联合疗法：与PD-1/PD-L1抑制剂协同增强肿瘤免疫应答

值得注意的是，中性粒细胞寿命短（6-8小时）的特性既是技术挑战，也降低了长期毒性风险。最新动物模型显示，载紫杉醇的中性粒细胞膜囊泡可使肿瘤药物蓄积量提升3.5倍，同时显著减少脱靶效应。

该领域仍存在关键科学问题：如何精确控制中性粒细胞极化时序？怎样优化载药效率与细胞活性的平衡？随着单细胞测序和微流控技术的发展，中性粒细胞在精准肿瘤治疗中的应用前景值得期待。