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在衰老进程中，肝脏易出现纤维化、炎症等问题。为探究改善策略，研究人员以大鼠为模型开展热量限制（CR）对肝脏影响的研究。结果发现，CR 能减轻肝纤维化、降低炎症、改善氧化平衡等。这为延缓肝脏衰老提供了理论依据。
随着年龄增长，身体就像一台运转多年的机器，各个零件逐渐老化，功能也大不如前。在人体的众多器官中，肝脏起着至关重要的作用，它参与物质代谢、解毒等多种生理过程。然而，衰老会让肝脏 “受伤”，出现纤维化、炎症等问题，进而影响其正常功能，增加患病风险。目前，虽然有多种方法尝试对抗衰老带来的肝脏问题，但效果并不理想，很多分子机制也尚未明确。为了找到更有效的应对策略，来自意大利卡拉布里亚大学（University of Calabria）等机构的研究人员开展了一项关于热量限制（Caloric Restriction，CR）对衰老相关肝脏损伤影响的研究，该研究成果发表在《Biogerontology》杂志上。这一研究对于揭示衰老与肝脏疾病的关系，以及寻找延缓肝脏衰老的方法具有重要意义。
研究人员采用了多种技术方法来开展研究。实验动物选用 14 只 24 月龄雄性 Sprague–Dawley 大鼠，在其 18 月龄时分为正常饮食（Normal Diet，ND）组和热量限制（CR）组，CR 组给予正常摄入量 60% 的饮食。实验结束时采集肝脏样本。研究中运用了 RNA 提取和逆转录定量聚合酶链反应（RT-qPCR）技术检测基因表达；通过免疫组化分析特定蛋白的表达；还利用了组织学染色评估肝脏纤维化等病理变化。此外，研究人员下载了 GEO 数据库中的基因表达谱数据进行分析，使研究结果更具说服力。
热量限制减轻肝脏衰老相关纤维化
研究发现，ND 组大鼠体重高于 CR 组。通过组织学染色，ND 组肝脏呈现明显的微 - 大泡性脂肪变性、肝细胞气球样变、慢性炎症和纤维化，而 CR 组肝脏组织结构正常，纤维化程度明显减轻。免疫组化结果显示，CR 组肝脏中纤维化相关蛋白（如纤连蛋白、胶原蛋白 I 和 α - 平滑肌肌动蛋白（αSMA））和肿瘤抑制蛋白 p53 的表达显著降低，这表明 CR 能有效减轻肝脏衰老相关的纤维化。
热量限制降低老年肝脏组织的炎症标记物并增加抗氧化标记物
氧化炎症衰老（Oxi-inflammaging）是衰老的一个重要特征，与多种衰老相关疾病的发生发展密切相关。免疫组化分析表明，CR 组肝脏组织中炎症相关分子（如 CD44、NLRP3 炎性小体及其下游效应蛋白 Caspase 1 和转录因子 NFκB）的表达明显降低，同时抗氧化酶超氧化物歧化酶 1（SOD1）和超氧化物歧化酶 2（SOD2）的表达显著增加。这说明 CR 能够降低老年肝脏组织的炎症水平，增强抗氧化能力，改善氧化应激状态。
热量限制恢复 AMPK 信号通路的激活
脂质代谢紊乱是多种肝脏疾病的重要诱因，AMP 激活的蛋白激酶（AMPK）信号通路在调节脂质代谢中发挥着关键作用。研究人员通过免疫组化检测发现，CR 组肝脏组织中 AMPK、沉默信息调节因子 1（SIRT1）和肝脏激酶 B1（LKB1）的表达增加，而增殖标记物 Ki - 67 的表达降低。这表明 CR 有助于恢复 AMPK 信号通路的激活，减少肝脏纤维化的形态学特征。
热量限制对老年肝脏炎症相关标记物分子和生化表达的影响
在分子和生化水平上，研究人员发现 CR 组肝脏中 NLRP3 蛋白、Caspase 1 蛋白以及转录因子 NFκB 的蛋白和 mRNA 水平均显著降低，白细胞介素 1β（IL - 1β）转录表达也减少。同时，细胞氧化还原稳态的主要调节因子核因子 E2 相关因子 2（NRF2）的蛋白水平在 CR 组增加，其激活可抑制 NFκB 介导的炎症反应。此外，CR 还能诱导 AMPK 蛋白表达及其磷酸化水平升高，增加过氧化物酶体增殖物激活受体 γ 共激活因子 1α（PGC - 1α）的蛋白表达。这些结果表明，CR 能够调节一系列代谢传感器，减轻衰老引起的肝脏炎症。
研究人员还分析了公共微阵列数据集（GSE102593），发现 CR 可显著调节老年小鼠肝脏中与免疫防御、细胞氧化还原平衡和纤维化相关的信号通路。
热量限制减轻老年人类肝脏样本中代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的特征
研究人员对两名老年患者的肝脏样本进行分析，其中一名患有代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），类似大鼠 ND 组；另一名因宗教原因进行热量限制，类似大鼠 CR 组。结果显示，类似 CR 组的肝脏样本纤维化和炎症浸润减少，NLRP3 和 Caspase 1 的表达降低，这进一步证实了热量限制在人体肝脏中的有益作用，但仍需更大样本量的研究来确认。
综合上述研究结果，该研究表明热量限制（CR）能有效对抗肝脏衰老相关的病理变化，如减轻纤维化、改善氧化炎症衰老状态和调节营养感知信号通路。这一研究为延缓肝脏衰老提供了新的理论依据，也为相关肝脏疾病的防治提供了潜在的干预策略。不过，研究也存在一些局限性，如 CR 方案的研究持续时间较短，未来还需进一步研究其长期影响；同时，还需要对 ND 和 CR 小鼠的老年肝脏组织进行转录组分析，以探索新的分子机制。但不可否认的是，这项研究为生命科学和健康医学领域在肝脏衰老研究方面迈出了重要一步，为后续研究和临床实践提供了有价值的参考。
