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铅暴露普遍，严重危害人体健康，尤其对免疫系统影响重大，但机制不明。研究人员通过单细胞质谱流式和蛋白质组学技术，研究慢性铅暴露下小鼠免疫系统。发现不同免疫细胞对铅敏感性差异及机制，构建相互作用组，为预防、治疗和评估提供依据。
在人类的生活中，铅这个 “隐形杀手” 已潜伏了数千年。自它作为银矿开采的副产品出现后，便广泛应用于各种领域。曾经，含铅汽油的使用造成了全球性的铅污染，即便 1996 年含铅汽油被禁用，环境中的铅残留和其他污染源依旧存在。如今，不同国家和地区人群的血铅水平在 10 - 100 ppb 之间波动，全球约三分之一的儿童血铅水平高于警戒值。
铅对人体健康危害极大，尤其对免疫系统。免疫细胞持续暴露于血液中的铅，多种免疫细胞受其毒性影响。然而，由于免疫系统细胞类型的高度异质性，且免疫毒性症状不易察觉，目前人们对铅诱导的免疫毒性机制了解甚少。为了揭开这层面纱，上海交通大学等机构的研究人员开展了深入研究，相关成果发表在《Cell Biology and Toxicology》上。
研究人员运用了单细胞质谱流式（CyTOF）和液相色谱 - 质谱（LC - MS）等关键技术。通过对 C57BL/6 小鼠进行实验，获取血液、脾脏和淋巴结中的免疫细胞进行分析。
研究结果如下：
- 免疫细胞中铅的单细胞景观及极端细胞类型：利用 CyTOF 技术研究铅在不同免疫细胞中的分布，发现不同免疫细胞的铅含量差异很大。中性粒细胞和部分脾树突状细胞（DC）的铅水平较高，红细胞（RBC）的铅含量是普通免疫细胞的 10 倍。进一步研究发现，脾 DC 中的 mo - DC 亚型铅含量极高，可能是通过吞噬 RBC 获得铅123。
- 免疫细胞中硫醇代谢的单细胞景观及极端细胞类型：通过 CyTOF 量化免疫细胞中金属硫蛋白（MT）和谷胱甘肽（GSH）代谢相关蛋白水平，发现免疫细胞的硫醇代谢存在高度异质性。免疫细胞可分为硫醇缺乏细胞、GSH 丰富细胞和 MT 丰富细胞三类，CD4+ T 细胞、中性粒细胞和边缘区 B 细胞（MZ B）分别是这三类细胞的代表456。
- 极端硫醇代谢的免疫细胞对慢性铅暴露最敏感：给小鼠慢性铅暴露处理后，进行单细胞研究。结果显示，铅处理小鼠的白细胞、中性粒细胞和 T 细胞数量减少，B 细胞数量增加。铅降低了中性粒细胞和 T 细胞的免疫激活，增强了 MZ B 细胞的激活789。
- 蛋白质组学研究揭示 CD4+ T 细胞和中性粒细胞的不同靶蛋白：运用 LC - MS 方法研究铅敏感的 CD4+ T 细胞和中性粒细胞中铅诱导的蛋白质表达变化和蛋白质 - 小分子相互作用。发现核糖体是幼稚 CD4+ T 细胞中铅的主要靶标，PKC 样、PE/DAG 结合域蛋白和膜联蛋白是中性粒细胞中铅的主要靶标101112。
- 硫醇药物可挽救铅诱导的 CD4+ T 细胞数量和核糖体损失：对幼稚 CD4+ T 细胞的研究发现，铅诱导 RNA 降解和蛋白酶体相关蛋白表达增加，影响核糖体和线粒体。体内实验表明，硫醇药物布西拉明可有效挽救铅诱导的 CD4+ T 细胞数量和核糖体损失131415。
- 强大的 GSH 代谢选择性损害中性粒细胞中的囊泡金属蛋白：中性粒细胞具有最强的 GSH 代谢，其铅代谢遵循 GSH/MRP 介导的隔离辅助被动运输（SAPT）模型。铅处理后，中性粒细胞中囊泡金属结合蛋白表达显著降低，且这种影响可被 MRP 抑制剂 MK571 缓解161718。
- PKC 样、PE/DAG 结合蛋白是中性粒细胞免疫激活延迟的潜在靶点：由于中性粒细胞中 MRP1 表达低，GSH - 铅结合物不能及时清除，导致铅转移到其他蛋白。研究发现 PKC 样、PE/DAG 结合蛋白是铅在中性粒细胞中的主要靶标，且与免疫激活延迟相关192021。
研究结论表明，铅对 CD4+ T 细胞、中性粒细胞和吞噬 RBC 的免疫细胞有损害作用，长期可能增加患癌和感染风险，而 B 细胞介导的免疫受影响较小。在体内，生物分子与铅的相互作用优先级大致为 RNA < GSH < 铅靶金属结合蛋白 < MT ，这一优先级是慢性铅暴露诱导免疫毒性的关键。该研究首次构建了慢性铅暴露下铅 - 免疫系统相互作用组，从细胞和分子层面揭示了铅诱导免疫毒性的多样化机制，为主动预防、制定治疗方案和公共卫生评估提供了丰富且有价值的信息，对深入了解铅的免疫毒性、保障人类健康意义重大。
