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拟除虫菊酯广泛使用带来暴露风险，传统风险评估（RA）存在局限。研究人员开展整合毒代动力学（TK）与新方法学（NAMs）毒效动力学（TD）的下一代风险评估（NGRA）研究，发现该框架可有效评估风险，为监管决策提供依据。
在现代生活中，拟除虫菊酯作为一类广泛应用于农业和家庭的合成杀虫剂，正悄然影响着人们的生活。它们被大量用于防治害虫，保障农作物的丰收，也在家庭防虫方面发挥着重要作用。然而，随着使用量的增加，其潜在危害逐渐引起人们的关注。一方面，人们通过多种途径接触到拟除虫菊酯，如饮食摄入、呼吸吸入和皮肤接触等，这使得人体暴露于这些化学物质的机会增多。另一方面，传统的风险评估方法，主要依赖可接受每日摄入量（ADI）和默认外推模型，难以准确评估拟除虫菊酯的累积暴露风险以及组织特异性风险。而且，拟除虫菊酯具有潜在的神经毒性，还可能在大脑、肝脏和肺等关键组织中生物累积，这些问题都对公众健康构成了潜在威胁。为了解决这些问题，来自西班牙国家环境健康中心（Instituto de Salud Carlos III）等机构的研究人员开展了一项重要研究，相关成果发表在《Archives of Toxicology》杂志上。
该研究旨在评估整合毒代动力学（TK）与基于新方法学（NAMs）的毒效动力学（TD）的下一代风险评估（NGRA）框架在评估拟除虫菊酯联合暴露风险方面的能力。研究人员采用了多种关键技术方法：首先，从 ToxCast 数据库获取拟除虫菊酯的生物活性数据，并计算平均AC50值作为生物活性指标；其次，利用生理药代动力学（PBPK）模型软件 PKSim，模拟血浆、组织间质和细胞内浓度；最后，运用边际暴露（MoE）分析，通过计算 MoE 值来评估风险 。
研究结果如下：
- Tier 1：生物活性数据收集和设定生物活性指标：从 ToxCast 数据库获取六种拟除虫菊酯（联苯菊酯、氟氯氰菊酯、氯氰菊酯、溴氰菊酯、高效氯氟氰菊酯和苄氯菊酯）的生物活性数据，按基因和组织类别分类，计算平均AC50值作为生物活性指标，以识别拟除虫菊酯的毒性模式并选择风险评估的起始点（PoD）127。
- Tier 2：探索基于联合风险评估的可能性：计算各拟除虫菊酯的相对效力，以探究相同作用模式的假设。结果显示，不同拟除虫菊酯在不同基因和组织途径中的生物活性相对效力不同，与体内相对效力（基于 ADI 和 NOAEL）缺乏明确关系，因此拒绝了基于相对效力进行联合风险评估的选项3412。
- Tier 3：生物活性指标的筛选和优先级排序：模拟现实饮食暴露水平下的血浆浓度，验证模型预测与观察浓度的一致性。通过 MoE 分析发现，所有化合物在所选器官间质中的 MoE 值均高于 10000，表明风险较低；但部分器官细胞内的 MoE 值低于 100，需进一步评估。对 MoE 值低于 100 的化合物进行深入分析，确定了影响组织和基因的潜在机制5613。
- Tier 4：生物活性指标与体内毒理学起始点（PoD）的比较：使用 PKSim 进行额外模拟，估计与组织 / 器官 NOAEL 值相关的内部浓度。结果表明，基于名义浓度，体外生物活性仅在远高于间质 NOAEL 暴露水平的浓度下才被观察到；考虑细胞内浓度时，数据分布广泛。随后使用 Tox21 GeneBLAzer 生物测定法对生物活性指标进行改进，改进后的细胞外水平比较显示，部分拟除虫菊酯的生物活性指标在等效力线附近，而细胞内浓度的比较则不太明确8914。
- Tier 5：基于改进生物活性指标的联合风险评估（RA）：计算现实拟除虫菊酯暴露水平下的 MoE 值和联合 MoE 值，结果表明所有 MoE 值均大于 1，但体外联合 MoE 分析显示血管系统存在潜在风险。同时，基于体内剂量的评估表明，健康成年男性的饮食暴露风险较低101115。
研究结论和讨论部分指出，该研究应用的分级 NGRA 框架对联合暴露评估具有重要意义。通过该框架评估不同生物活性指标的互补估计值，能够有效解决联合暴露相关风险。研究证实基于生物活性的方法可用于评估拟除虫菊酯的联合风险，同时也确认了相对效力方法不适用于拟除虫菊酯联合风险评估。此外，研究还强调 MoE 计算在风险表征中的实用性，它能够整合不同模型和方法的结果，并考虑相关不确定性。对于拟除虫菊酯，虽然饮食暴露似乎接近但低于关注水平，但其他非饮食暴露来源可能会使某些人群面临潜在风险，需要进一步评估总暴露风险。总体而言，该研究确认了 NGRA 作为化学风险评估框架的价值，其将 TK 数据整合到多层级方法中，有助于动态理解代谢和毒性过程，为其他化学物质的风险评估提供了可借鉴的模型，有望推动监管标准的改进和公众健康保护水平的提升。
