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免疫检查点抑制剂（ICIs）虽革新癌症治疗，但免疫耐药限制其疗效，联合治疗又引发复杂严重免疫相关不良反应（irAEs）。研究人员开展肺腺癌患者使用阿替利珠单抗 / 替雷利珠单抗联合治疗引发多系统 irAEs 的研究，成功控制病情，强调了深入理解和及时干预的重要性。
在癌症治疗的领域中，免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现无疑是一场革命。尤其是 PD-1/L1 抑制剂，在癌症治疗上取得了突破性的成效，让众多癌症患者看到了新的希望。然而，免疫耐药这个 “拦路虎” 却横在了治疗的道路上，使得只有 45.2% 的患者能符合免疫治疗的药物标准并从中获益 。为了突破这一困境，寻找其他作用于不同途径或同一途径不同位点的免疫检查点分子成为了科研人员的新目标。
T 细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制基序结构域（TIGIT）单克隆抗体作为新型 ICIs，逐渐进入了人们的视野。临床前试验显示，TIGIT 抗体与 PD-1/PD-L1 抗体联合使用，能够发挥协同抗肿瘤的效果。不过，多种 ICIs 联合使用，就像是一把双刃剑，在增强疗效的同时，也可能引发更为复杂和严重的 irAEs，这些不良反应主要出现在皮肤、胃肠道、内分泌腺、肝脏和肺等重要器官，还可能对其他器官和组织产生潜在影响。其中，心肌炎这种心脏不良反应虽然发病率较低，但却可能危及生命，死亡率高达 25%-50% 。
在这样的背景下，复旦大学附属中山医院的研究人员开展了一项研究。他们报告了一例肺腺癌患者在参加临床试验，接受抗 PD-L1 药物阿替利珠单抗和抗 TIGIT 药物替雷利珠单抗联合治疗后，出现 ICI 诱导的多系统 irAEs 的病例。这一研究成果发表在《Clinical Cancer Bulletin》上，为该领域的研究提供了重要的参考。
研究人员在开展此项研究时，用到了多种关键技术方法。首先，通过综合影像学和病理检测，对患者的病情进行诊断和评估。利用免疫组化检测患者肿瘤组织中的 Ki-67 水平和 PD-L1 肿瘤比例评分，通过基因检测确定患者的基因突变类型。在判断患者是否患有心肌炎时，进行了心肌增强磁共振成像（MRI）。对于肝损伤的诊断，采取了肝活检的方式。针对血小板减少症，开展了骨髓活检。这些技术方法为准确判断患者的病情和 irAEs 提供了有力支持。
研究结果主要围绕患者的病情诊断和治疗过程展开。
- 病例介绍：一位 64 岁男性患者，因 “声音嘶哑伴咯血” 就诊，被诊断为左肺腺癌伴脑转移（cTxN2M1b，IV 期） 。该患者参加了一项关于抗 TIGIT 抗体联合阿替利珠单抗治疗晚期非小细胞肺癌的 I 期随机、双盲、安慰剂对照试验。完成一个周期的治疗后，患者出现疲劳、面部水肿、皮疹等症状，随后又出现胸部不适、呼吸困难等情况，多项实验室指标升高。经检查，患者被诊断为 ICI 诱导的心肌炎（3 级）、肝损伤（2 级）、血小板减少症（4 级）和皮肌炎（4 级） 。
- 治疗过程：患者接受了一系列治疗，包括静脉注射甲基强的松龙，剂量根据病情进行调整；静脉注射免疫球蛋白；给予保肝、退黄、护胃、抗感染和营养支持等治疗。之后，还使用了托法替尼。经过治疗，患者的病情逐渐稳定，心脏肌钙蛋白 T（cTnT）水平稳定，血小板（PLT）计数显著增加，肝功能和皮疹也逐渐改善。虽然在减药过程中出现过病情反复，但最终通过维持甲基强的松龙（隔天 5mg）和托法替尼（每天两次，每次 5mg）的治疗方案，患者的病情得到了明显改善，肿瘤也保持稳定，不过后续随访发现出现了局部复发。
在讨论部分，研究人员指出，尽管阻断 TIGIT 单独使用具有抗肿瘤作用，但联合 PD-1/PD-L1 通路抑制能增强抗肿瘤反应。然而，ICIs 会改变免疫耐受，导致 irAEs 的发生。irAEs 可影响全身多个器官和系统，临床表现多样，目前对于多系统 irAEs 的发病率、特征和触发因素还需要进一步研究。该病例是首例报道的接受抗 PD-L1 和抗 TIGIT 治疗后出现多系统 irAEs 且临床结果良好的病例。ICI 诱导的心肌炎起病迅速、临床表现不典型且进展快，早期筛查和预防至关重要。高剂量皮质类固醇治疗是免疫性心肌炎的一线关键治疗方法，联合免疫球蛋白和托法替尼等其他药物可能对治疗 ICI 诱导的心肌炎具有重要作用。对于免疫诱导的肝损伤，虽然最佳保肝策略仍具有挑战性，但类固醇治疗有一定效果。免疫性血小板减少症（ITP）发病率低，诊断时需要排除多种其他因素，该患者经治疗后血小板计数恢复正常。
综上所述，这项研究的重要意义在于，它首次详细报道了抗 PD-L1 和抗 TIGIT 联合治疗引发的多系统 irAEs 病例，并成功控制了病情。这强调了在使用 ICIs 联合治疗，特别是抗 PD-L1 加抗 TIGIT 治疗时，深入了解多系统 irAEs 并及时进行干预的重要性。为临床医生在面对类似病例时，提供了宝贵的经验和参考依据，有助于提高对 ICIs 相关不良反应的认识和处理能力，从而更好地为癌症患者服务。
