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本文聚焦于胰岛淀粉样多肽（Amylin），它与胰岛素共分泌，在糖尿病患者中缺乏，对餐后血糖稳态意义重大。文章探讨其在糖尿病和肥胖症治疗中的潜力，分析了现有疗法的挑战与进展，为相关研究和治疗提供了全面参考。
引言
糖尿病治疗正朝着个性化医疗迈进，不再单纯认为糖尿病仅是 β 细胞功能障碍和胰岛素单一激素问题。健康个体的血糖由多种激素共同维持，而全球众多 2 型糖尿病（T2DM）和 1 型糖尿病（T1DM）患者在实现长期血糖控制、降低心血管和神经退行性疾病风险等方面仍面临挑战，肥胖流行更是加剧了这一困境。胰岛淀粉样多肽（Amylin）作为一种神经内分泌厌食性多肽激素，在血糖调节、体重管理等方面具有重要作用，成为新的治疗靶点，但其临床应用存在诸多挑战。
Amylin 概述
1. Amylin 的发现与功能
Amylin 由人类 12 号染色体（p12.1）编码，在胰腺 β 细胞中与胰岛素一同产生和储存，在营养刺激下与胰岛素共分泌，其分泌模式与胰岛素相似，空腹水平低，餐后显著升高，主要经肾脏排泄和蛋白水解降解，循环半衰期短。它最初被发现是胰腺胰岛淀粉样沉积物的主要成分，后因其在代谢调节中的作用受到关注。
2. Amylin 受体结构
Amylin 通过激活 Amylin 受体（AMYRs）发挥作用，AMYRs 属于 G 蛋白偶联受体（GPCR）家族，由降钙素（CT）受体（CTR）与三种受体活性修饰蛋白（RAMPs）中的一种结合而成，不同组合产生不同亚型，具有不同药理特性和信号传导属性，广泛分布于中枢神经系统（CNS）和外周组织。
Amylin 在代谢中的作用
1. 血糖调节
生理状态下，进食后胰岛素、Amylin 和肠促胰岛素分泌增加。Amylin 能有效抑制餐后胰高血糖素分泌，抑制肝糖异生和糖原分解，降低餐后内源性葡萄糖生成；还能通过作用于 AP 的 AMYRs 减缓胃排空，延迟营养物质进入小肠和葡萄糖吸收。在糖尿病患者中，胰岛素和 Amylin 缺乏，导致胰高血糖素分泌不受抑制、胃排空加速，加剧血糖波动。
2. 体重管理
Amylin 参与饮食、能量消耗和体重控制，通过与多个脑区的受体结合，影响进食的稳态和享乐方面，促进饱腹感，减少食物摄入和餐量；它还是一种肥胖信号，慢性给予 Amylin 可减轻体重和肥胖，且能增加能量消耗。肥胖患者血浆 Amylin 水平升高，但敏感性未降低，Amylin 诱导的体重减轻与热量限制不同，更有利于脂肪与瘦体重比例的改善。
3. 其他作用
Amylin 在血压调节方面作用存在争议，对心血管系统、脂质代谢、肌肉代谢、骨重塑和神经认知等方面也有影响，如可能调节血压、影响脂质代谢、抑制骨吸收、改善认知功能等。
Amylin 相关疗法的进展、挑战与未来方向
Amylin 在血糖和能量平衡调节中至关重要，是有前景的治疗靶点，但天然 Amylin 临床应用受限，因其半衰期短、结构不稳定且易形成淀粉样聚集体。目前开发了多种合成类似物，采取增强稳定性、开发口服制剂和联合疗法等策略。
1. 已上市药物
Pramlintide 是首个获批的 Amylin 类似物，为非聚集性嵌合肽，可降低餐后血糖，减少热量摄入和体重，但需每餐皮下注射，且与胰岛素 pH 不相容。不过，它可用于人工胰腺系统，优化血糖控制。
2. 研发中的药物
Davalintide 是第二代 Amylin 模拟肽，虽在啮齿动物中显示出良好的减肥效果，但临床试验未超越 Pramlintide，研发已终止。
Cagrilintide 是长效 Amylin 类似物，每周皮下注射一次，在 2 期临床试验中显示出显著的减肥效果，且安全性良好。
AZD6234 是新型长效选择性 AMY3R 激动剂，目前处于 2 期试验阶段，初步结果显示其在体脂选择性减肥方面有潜力，与其他药物联合使用的研究也在进行中。
Petrelintide 是新型长效 Amylin 类似物，在 1 期临床试验中表现出良好的耐受性和减肥效果，公司计划开展与 GLP-1 RA 的联合试验。
GUB014295 是一种 DACRA，正在进行 1 期临床试验，评估其安全性、耐受性和药理特性。
3. 联合治疗
GLP-1 RA 和 Amylin RA 联合治疗具有协同效应，如 CagriSema（GLP-1 RA semaglutide 和 Amylin RA cagrilintide 的组合）在血糖调节和体重减轻方面效果显著，优于单一疗法，且安全性良好，目前正在进行 3 期临床试验。Amycretin 是一种口服和 / 或皮下注射的 GLP-1 RA 和 Amylin 肽组合药物，初步研究显示其在治疗肥胖方面效果优异。
结论
Amylin 在餐后血糖稳态和体重管理中起重要作用，新型 GLP-1 RA + Amylin RA 组合（如 CagriSema）在血糖控制和慢性体重管理方面前景良好。Amylin 受体激动剂（与其他肠促胰岛素类药物联合）有望成为解决糖尿病亚型多激素失调的精准药物，但需进一步研究克服受体生物学和药代动力学挑战，以充分发挥其治疗潜力。
