CD13与炎症因子在放射性肠炎中的机制探索：高通量蛋白质组学与孟德尔随机化分析的突破性发现

本研究针对放射性肠炎(RE)缺乏关键分子机制研究的现状，通过高通量蛋白质组学筛选出差异蛋白CD13，并采用双向孟德尔随机化(MR)分析揭示其与CCL28、EN-RAGE等炎症因子的因果关系。研究发现CD13通过调控TGF-β/JAK-STAT等通路参与RE进程，为开发靶向治疗策略提供新依据。论文创新性整合蛋白质组学与遗传学方法，发表于《Discover Oncology》。

　　

放射性肠炎(RE)是盆腔肿瘤放疗难以避免的并发症，患者肠道组织会出现慢性炎症、纤维化和血管损伤，临床表现为腹痛、腹泻甚至出血，严重影响生活质量。尽管放疗技术不断进步，但RE发病率仍居高不下，现有治疗手段仅限于对症支持和营养干预，缺乏针对发病机制的靶向疗法。这种困境促使科研人员深入探索RE的分子机制，而CD13——这个在肿瘤进展和炎症反应中扮演多重角色的膜结合酶，成为了突破口。

中国北部战区总医院的研究团队创新性地将高通量蛋白质组学与孟德尔随机化(MR)分析相结合，在RE大鼠模型中发现CD13表达显著上调，且与疾病严重程度呈正相关。更关键的是，他们首次通过双向MR证实CD13与CCL28、EN-RAGE等炎症因子存在因果关系，并揭示其通过调控TGF-β、JAK-STAT和RAGE信号通路参与RE进程。这项发表于《Discover Oncology》的研究，不仅为RE提供了新的生物标志物，更为开发靶向CD13的干预策略奠定了理论基础。

研究采用三大关键技术：首先建立10 Gy X射线照射的SD大鼠RE模型，通过HE染色验证肠组织病理损伤；其次运用TMT标记定量蛋白质组学技术（Orbitrap Exploris 480质谱仪）筛选差异表达蛋白；最后基于GWAS数据库（含70种炎症因子和1,323例CD13数据），采用逆方差加权(IVW)为主的双向MR分析，辅以加权中位数、MR-Egger等方法验证因果关系。

3.1 蛋白质组学筛选结果
通过对比RE大鼠与健康对照的肠组织蛋白表达谱，研究鉴定出114个差异蛋白，其中CD13以3.102倍变化值（p=0.036）位列上调蛋白第三。Western Blot验证显示CD13在照射组显著高表达，提示其可能作为RE的关键调控分子。

3.2 肠组织HE染色结果
病理学观察直观呈现辐射损伤特征：照射组肠绒毛缩短增粗、隐窝结构紊乱，与对照组完整的上皮结构形成鲜明对比，证实模型构建成功。

3.3 MR分析结果
正向MR显示：CCL28（IVW OR=1.1877）和EN-RAGE（OR=1.1123）水平升高会促进CD13表达，而TAM结合蛋白（OR=0.8813）则抑制CD13。反向MR发现CD13上调会导致IL-12亚基B水平增加（OR=1.30）。敏感性分析（Cochran's Q检验p>0.4，MR-Egger截距p>0.05）证实结果稳健。

4. 讨论
研究揭示了CD13在RE中的核心地位：一方面通过酶切活性调节缓激肽等炎症介质功能，另一方面作为免疫调节分子影响单核/巨噬细胞迁移和TLR4信号传导。其与CCL28（介导T细胞归巢）、EN-RAGE（竞争性结合RAGE配体）、IL-12（激活JAK-STAT通路）的相互作用，构成了RE炎症网络的关键节点。特别值得注意的是，TAM结合蛋白通过调控TGF-β通路抑制CD13，这为开发抗纤维化治疗提供了新思路。

该研究的临床意义在于：首次建立CD13-炎症因子-信号通路的RE调控轴，不仅解释了现有药物（如JAK抑制剂）的作用机制，更为开发CD13靶向疗法（如酶活性抑制剂或单抗）提供了理论依据。未来研究可进一步探索CD13与肠道菌群的互作机制，以及其作为RE早期诊断标志物的潜力。

局限性在于动物模型与人类RE存在差异，且MR分析依赖欧洲人群GWAS数据。但通过多方法学交叉验证，研究结论具有高度可靠性，为RE的精准诊疗开辟了新途径。