亚历山大病II型合并双侧前庭病变的病例报告：揭示GFAP突变相关中枢前庭功能障碍新表型及4-氨基吡啶的潜在治疗价值

本研究报道一例46岁男性亚历山大病（AxD）II型患者，首次发现其合并双侧前庭病变（BVP）的新表型。通过视频头脉冲试验（vHIT）等设备检测证实前庭眼反射（VOR）增益降低，采用钾通道阻滞剂4-氨基吡啶（4-AP）治疗后VOR参数改善，为AxD相关中枢前庭功能障碍的早期评估和靶向治疗提供新思路。

　　

亚历山大病（Alexander disease, AxD）是一种由胶质纤维酸性蛋白（GFAP）基因突变引发的罕见脑白质营养不良症，其特征性病理改变是星形胶质细胞内罗森塔尔纤维（Rosenthal fibers）的异常堆积。尽管AxD的典型神经症状和影像学特征已有较多描述，但关于其前庭系统受累的研究仍属空白。这一知识缺口使得临床医生在面对AxD患者平衡障碍时缺乏针对性评估和治疗方案。

瑞士伯尔尼大学医院神经内科团队在《European Archives of Oto-Rhino-Laryngology》发表了一项突破性病例研究。研究人员对一例携带GFAP c.208C>T（p.Arg70Trp）突变的46岁AxD II型男性患者进行了系统评估，首次发现其合并双侧前庭病变（bilateral vestibulopathy, BVP）的新表型。通过视频头脉冲试验（video head-impulse test, vHIT）检测到所有半规管（semicircular canals, SCC）的前庭眼反射（vestibulo-ocular reflex, VOR）增益降低，结合特征性脑干萎缩（"蝌蚪征" tadpole sign），证实其中枢前庭通路受损。研究创新性尝试钾通道阻滞剂4-氨基吡啶（4-aminopyridine, 4-AP）治疗，发现用药后VOR增益显著改善，尽管主观症状未缓解。

关键技术方法包括：1）视频头脉冲试验（vHIT）定量评估VOR功能；2）自动化步态分析系统（GAITRite^?）检测步态参数；3）姿势图分析平衡功能；4）基因检测确认GFAP突变；5）动态MRI监测脑干萎缩进展。

研究结果：
病例特征：患者32岁首发眼球震颤，45岁出现典型AxD II型症状（腭肌阵挛、构音障碍、自主神经功能障碍）。MRI显示延髓萎缩伴T₂/FLAIR高信号，符合AxD影像学特征。
前庭功能评估：vHIT显示所有SCC的VOR增益双侧降低（水平半规管0.5-0.6，垂直半规管0.3-0.4），但热量试验正常，提示中枢性BVP。
4-AP治疗反应：单次给药4小时后VOR增益即提高（水平半规管增至0.7-0.8），持续治疗4周后增益进一步改善，但患者主观平衡感无变化。停药1年后VOR功能退回基线水平。

讨论与结论：
本研究首次将BVP纳入AxD的临床表现谱，其机制可能与GFAP突变导致的脑干前庭核团变性有关。4-AP通过阻断K_v1.1钾通道增强小脑浦肯野细胞（Purkinje cells）兴奋性，从而改善VOR通路功能。尽管主观症状改善有限，但客观参数变化为中枢前庭障碍的药物治疗提供了概念验证。研究强调在AxD等脑白质营养不良症中应早期评估前庭功能，并建议将vHIT纳入常规检查。该发现拓展了对AxD病理生理机制的认识，为开发针对GFAP相关中枢神经系统退行性疾病的精准治疗策略奠定基础。