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在糖尿病酮症酸中毒（DKA）中，急性肾损伤（AKI）已被关注，但肾小管损伤的相关情况不明。研究人员针对此开展儿童和青少年 DKA 期间肾小管功能研究，发现 40% 存在短暂肾小管病变，且与多种因素相关，14 天后可逆，Netrin-1 或为治疗靶点。
在糖尿病的众多并发症里，糖尿病酮症酸中毒（DKA）称得上是一个 “狠角色”。它作为糖尿病的严重急性并发症，不仅会打乱身体里的体液、电解质平衡，还会搅乱酸碱状态。长期以来，大家对糖尿病相关的慢性肾脏疾病（CKD）投入了大量关注，因为它是糖尿病患者发病和死亡的重要原因。近年来，DKA 相关的急性肾损伤（AKI）也逐渐进入人们的视野。据研究，在新诊断为 1 型糖尿病（T1DM）的儿童中，43.8% 出现了 AKI，而在新出现 DKA 的儿童里，这个比例更是高达 65%，要是 DKA 反复发作，频率还会进一步攀升到 81%。虽说 AKI 和肾小管损伤在一定程度上是可逆的，但它们对糖尿病的短期和长期预后都有着不小的影响，哪怕是一次轻微的 AKI，都可能让未来患 CKD 的风险翻倍。
可问题来了，目前对于 DKA 期间肾小管损伤的了解还十分有限。现有的肾脏损伤诊断标准，像肾脏病改善全球预后（KDIGO）和肾脏疾病风险、损伤、衰竭、丧失和终末期（RIFLE）标准，在早期检测 AKI 时既不敏感也不特异，它们主要关注肾小球滤过功能的变化，却忽略了肾小管功能的评估。这就好比在寻找宝藏时找错了方向，很难真正发现肾小管损伤这个 “宝藏” 的奥秘。所以，找到简单又敏感的生物标志物，来帮助预防和早期发现肾小管损伤，就成了医学领域亟待解决的问题。
为了揭开这些谜团，来自埃及艾因夏姆斯大学（Ain Shams University）的研究人员挺身而出。他们开展了一项前瞻性纵向研究，旨在评估儿童和青少年在 DKA 期间的肾小管功能、短期预后，以及它们与尿 Netrin-1（一种在肾脏中高表达，被认为与肾小管损伤相关的层粘连蛋白样蛋白）和肾灌注指数的关系，希望能找到潜在的早期指标和治疗靶点。
研究人员通过简单随机抽样，从 76 名患有 DKA 的儿童和青少年中筛选出 40 名（20 名中度 DKA，20 名重度 DKA）参与研究。在研究过程中，他们采用了多种技术方法。首先是详细的临床评估，记录参与者的年龄、性别、糖尿病病程、胰岛素治疗情况等基本信息，还测量了体重、身高、体重指数（BMI），计算相应的 z 评分，同时监测尿量（UOP）、血压等指标。其次是生化评估，采集血液和尿液样本，检测血糖、血清钠、钾、糖化血红蛋白（HbA1c）、肾功能指标 [血清肌酐、尿素、估算肾小球滤过率（eGFR）]、血清渗透压等，还通过特定方法评估尿蛋白、白蛋白、肌酐以及尿 Netrin-1 的含量。此外，利用肾脏双功超声（renal duplex）评估肾灌注情况，测量肾动脉的搏动指数（RAPI）和阻力指数（RI） 。最后，运用多种统计分析方法对收集到的数据进行处理和分析。
研究结果令人眼前一亮。在参与研究的儿童和青少年中，40% 在 DKA 期间出现了肾小管病变，表现为肾小管蛋白尿（通过尿蛋白电泳确认）；27.5% 出现了 AKI 。值得注意的是，重度 DKA 的儿童和青少年，其 UOP、尿蛋白 / 肌酐比值、肾搏动指数和阻力指数都显著高于中度 DKA 的患者。而且，肾小管蛋白尿与 DKA 的严重程度、肾灌注指数以及尿 Netrin-1 都存在明显的相关性。进一步分析发现，血清 pH 和尿 Netrin-1 是与 DKA 期间肾小管蛋白尿相关的重要独立变量。
随着对患者的随访，研究人员还有了新的发现。在 DKA 缓解后，患者的 UOP、蛋白 / 肌酐比值、尿 Netrin-1 和血清渗透压都有了显著改善，肾阻力和搏动指数也明显下降。到了第 14 天，尿蛋白 / 肌酐比值、UOP、血清渗透压和血清钾都恢复了正常，这表明肾小管病变在 DKA 后 14 天基本可以完全恢复。
在讨论部分，研究人员深入分析了这些结果的意义。虽然肾小球损伤在糖尿病肾病中备受关注，但肾小管蛋白尿可能是糖尿病肾病早期的表现。这次研究中发现的 DKA 相关肾小管病变的高频率，提示我们需要深入了解其潜在机制。目前已知的机制包括胰岛素缺乏导致肾小管细胞葡萄糖摄取减少、能量不足和功能障碍；游离脂肪酸增加，血酮升高直接损伤肾小管细胞；急性高血糖通过增加活性氧（ROS）导致肾小管细胞损伤；以及肾灌注不足和微循环障碍引起缺血性肾小管损伤等。
此外，研究中尿 Netrin-1 与 DKA 严重程度、肾小管病变和肾灌注指数的相关性也值得关注。之前的研究表明，在糖尿病引起的肾小管损伤中，近端肾小管上皮细胞会大量分泌尿 Netrin-1。而且，在缺血性肾损伤中，Netrin-1 过表达能保护肾脏，减少细胞凋亡、炎症和氧化应激。这意味着 Netrin-1 在 DKA 诱导的肾小管病变中可能起着重要的保护作用，有望成为治疗 DKA 相关肾小管病变的潜在靶点。
总的来说，这项研究意义重大。它首次揭示了儿童和青少年在 DKA 期间存在较高频率的短暂肾小管病变，并且明确了这种病变与 DKA 严重程度、肾灌注指数和尿 Netrin-1 的关系。这不仅加深了我们对 DKA 相关肾脏损伤的理解，还为早期诊断和治疗提供了新的方向。不过，研究也存在一些局限性，比如随访时间较短（仅 14 天）、样本量相对较小，且排除了无 DKA 和轻度 DKA 的儿童和青少年。未来还需要更大规模、更长时间的研究来进一步探索 DKA 对肾小管功能的长期影响，以及 Netrin-1 作为治疗靶点的实际应用价值。该研究成果发表在《European Journal of Pediatrics》上，为相关领域的研究提供了重要的参考，有望推动糖尿病并发症防治的进一步发展。
