巴泽多昔芬通过抑制蛋白二硫键异构酶PDI介导的NOS二聚化发挥强效神经保护作用：抗铁死亡新机制

本研究针对铁死亡（ferroptosis）在神经退行性疾病中的关键作用，揭示了选择性雌激素受体调节剂巴泽多昔芬（BAZ）通过靶向抑制蛋白二硫键异构酶（PDI）的催化活性，显著降低NOS二聚化及NO/ROS积累，从而在体外和体内模型中有效保护海马神经元免受化学诱导的铁死亡损伤。该发现不仅阐明了BAZ的雌激素受体非依赖性神经保护机制，更为开发新型PDI抑制剂治疗阿尔茨海默病等神经退行性疾病提供了理论依据。

　　

在神经退行性疾病和脑损伤研究中，铁死亡（ferroptosis）作为一种铁依赖性的程序性细胞死亡形式日益受到关注。这种由谷胱甘肽（GSH）耗竭和脂质过氧化驱动的死亡方式，与阿尔茨海默病、帕金森病等疾病密切相关。然而，目前针对铁死亡的神经保护策略仍存在靶点单一、机制不清等局限。香港中文大学（深圳）的研究团队在《Cell Communication and Signaling》发表的研究，首次揭示了临床抗骨质疏松药物巴泽多昔芬（bazedoxifene, BAZ）通过全新机制发挥强效神经保护作用。

研究采用表面等离子共振（SPR）、细胞热转移实验（CETSA）等技术证实BAZ能以纳摩尔级亲和力结合PDI；通过分子对接和动力学模拟发现BAZ与PDI-His²⁵⁶形成关键氢键；运用胰岛素聚集实验和RNase A重折叠实验证明BAZ可同时抑制PDI的还原酶和氧化酶活性。在HT22海马神经元细胞中，BAZ（250-500 nM）完全阻断erastin/RSL3诱导的铁死亡，并通过抑制iNOS/nNOS二聚化降低NO和ROS水平。红藻氨酸（kainic acid）小鼠模型显示，BAZ（3 mg/kg）治疗显著改善记忆缺陷并减少海马CA3区神经元死亡。

"BAZ预防erastin诱导的铁死亡和NO/ROS积累"部分显示，BAZ（1 μM）使erastin处理的HT22细胞存活率从40%恢复至100%，同时逆转GPX4下调及PTGS2/ACSL4上调。流式细胞术证实BAZ可降低80%的脂质ROS（C11-BODIPY检测）和线粒体ROS（MitoSOX检测）。"BAZ与PDI的生化分析"揭示BAZ与PDI结合K_d=3.3 nM，ITDRCETSA显示32 μM BAZ可使PDI热稳定性提高3.5℃。"计算模拟PDI-BAZ结合相互作用"发现BAZ在还原型PDI中与His²⁵⁶形成稳定氢键（MD模拟持续43.1 ns），而突变体PDI-Ala²⁵⁶则丧失该相互作用。

这项研究不仅首次阐明BAZ通过靶向PDI-His²⁵⁶抑制NOS/NO通路发挥神经保护作用，还发现其双重抑制PDI氧化还原活性的独特机制。相较于传统铁死亡抑制剂，已获批临床的BAZ具有更好的转化潜力，为神经退行性疾病治疗提供了新策略。更值得注意的是，PDI作为脂质代谢关键蛋白的调控作用，可能解释BAZ在临床观察到的降脂效应，这为开发"一药多效"的神经-代谢综合治疗方案提供了新思路。