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为解决慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）中嗜酸性炎症相关问题，研究人员开展了关于脂质在其中作用的研究。结果发现长链脂肪酸（LCFAs）可驱动嗜酸性粒细胞胞外陷阱细胞死亡（EETosis），导致糖皮质激素（GCs）抵抗。这为治疗难治性嗜酸性炎症提供新方向。
在人体的上呼吸道疾病中，慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）可是个 “顽固分子”。它患病率高，像个甩不掉的 “小尾巴”，给患者带来诸多痛苦，还造成了不小的社会经济负担。其中，约 80% 的白人患者和 40% 的亚洲患者存在嗜酸性炎症。患有嗜酸性 CRSwNP（ENP）的患者症状更严重，治疗效果差，疾病还容易复发。这背后，嗜酸性粒细胞似乎在 “捣鬼”，可具体原因却一直扑朔迷离。
在治疗方面，CRSwNP 的治疗陷入两难境地，手术、药物治疗都不太理想，高复发率让人头疼不已。局部糖皮质激素（GCs）虽对嗜酸性炎症有一定效果，但 ENP 的高复发率暗示着，有一些 “神秘物质” 在抵抗 GCs 的作用，它们潜伏在气道微环境中，持续引发炎症，导致疾病复发。而且，虽然有研究发现脂质代谢异常与嗜酸性粒细胞增多有关，但到底是哪种脂质在 “兴风作浪”，以及背后的分子机制是什么，都还是未解之谜。
为了揭开这些谜团，中山大学附属第三医院的研究人员挺身而出，开展了一项意义重大的研究。他们的研究成果发表在《Cell Communication and Signaling》上，为我们认识和治疗 ENP 带来了新曙光。
研究人员为了深入探究其中的奥秘，运用了多种关键技术方法。在样本方面，收集了 CRSwNP 患者和对照患者的鼻组织样本。接着，采用脂质组学分析（通过液相色谱 - 串联质谱技术）来研究脂质组成，RNA 测序及数据分析探索相关代谢途径，还运用免疫荧光显微镜和透射电子显微镜观察细胞形态变化，这些技术为研究提供了有力支持。
下面来看看具体的研究结果：
- ENP 炎症微环境中长链脂肪酸（LCFAs）的积累：研究人员对 12 名对照受试者、8 名非嗜酸性 CRSwNP（nENP）患者和 11 名 ENP 患者的鼻窦活检组织进行了非靶向脂质组学分析。通过主成分分析等方法，发现 ENP 组中碳链长度为 18 - 51 个碳且具有不饱和碳键的脂肪酸显著富集，这表明 LCFAs 可能为浸润的嗜酸性粒细胞提供代谢能量。
- ENP 中富集的长链不饱和脂肪酸代谢途径：RNA 测序显示，脂质代谢是 ENP 中最富集的代谢方式，尤其是长链 / 不饱和脂肪酸代谢过程和花生四烯酸（AA）代谢过程显著上调。同时，LCFA/AA 代谢相关基因如 ALOX15、ALOX5AP 等在 ENP 中也增加，而且 ENP 中脂滴（LDs）沉积增多，且与嗜酸性粒细胞计数相关，这意味着 ENP 是一个富含长链 / 不饱和脂肪酸，特别是 AA 代谢的炎症环境，可能会触发嗜酸性粒细胞激活。
- ENP 中 EETosis 衍生的细胞外 DNA 陷阱和夏科 - 莱登晶体（CLCs）的丰富：免疫荧光分析发现，ENP 中存在增强的网络状 EETs，其数量与嗜酸性粒细胞数量和疾病严重程度密切相关。同时，ENP 中 CLCs 数量也增加，且与疾病严重程度评分（如 VAS 评分和 SNOT - 22 评分）呈正相关，说明嗜酸性粒细胞在鼻息肉中经历 EETosis，并通过释放 EETs 和 CLCs 加剧疾病严重程度。
- LCFAs 诱导 EETosis：体外实验中，研究人员用不同的 LCFAs（如棕榈酸（PA）、油酸（OA）和花生四烯酸（AA））处理分离的嗜酸性粒细胞。结果发现，AA 诱导 EETosis 的能力比 PA 和 OA 更强，且只有 AA 能促进 CLCs 在细胞质中形成，这表明 AA 具有强大的促进 EETosis 的能力。
- 屋尘螨（HDM）增强 AA 诱导的 EETosis：HDM 是中国南方 CRS 患者常见的过敏原，实验发现 HDM 本身可驱动人嗜酸性粒细胞释放 EETs、形成 CLCs 和脱颗粒。而且，HDM 和 AA 共同作用时，能增强 EETs、CLCs 的产生，表明 HDM 和 AA 具有协同放大 EETosis 的作用。
- AA 诱导的 EETosis 依赖于内质网（ER）应激传感器 IRE1α/XBP1s 通路：通过对 ENP 中上调脂质的功能分析，发现其与 ER 应激信号有关。实验证明，AA 刺激可使嗜酸性粒细胞中 IRE1α 和 XBP1s 的蛋白水平上调，而 IRE1α RNase 抑制剂 MKC8866 和 ER 应激抑制剂牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）可显著阻断 AA 诱导的 EETosis，说明 IRE1α/XBP1s 在 AA 介导的 EETosis 中发挥关键作用，且该过程涉及 PAD4 和 CitH3 表达的调节。
- 糖皮质激素（GCs）无法阻止 AA 诱导的 EETosis：使用长效地塞米松和短效氢化可的松进行实验，结果显示它们虽能促进嗜酸性粒细胞凋亡，但在 AA 刺激下，却无法有效阻止 EETosis。这表明嗜酸性粒细胞在 AA 刺激下对 GCs 的促凋亡反应受损，GCs 无法抑制 AA 诱导的 EETosis。
研究结论和讨论部分揭示，LCFAs 尤其是 AA，在诱导 EETosis 和导致 GCs 抵抗方面发挥着重要作用，这使得气道炎症持续存在。研究还发现了 AA 诱导 EETosis 的 IRE1α - XBP1s - PAD4 通路，这为治疗 GCs 抵抗的嗜酸性炎症提供了潜在的治疗方案。然而，研究也存在一些局限性，如 RNA 测序样本量较小、GCs 抵抗的潜在机制还需深入研究、脂质组学数据集无法测量某些 AA 的氧化脂质等。
总的来说，这项研究拓展了我们对 GCs 在嗜酸性炎症中作用的理解，解释了为什么 GCs 在抑制嗜酸性炎症方面有一定效果，但却无法阻止鼻息肉复发。同时，研究结果为治疗 CRSwNP 及其他嗜酸性粒细胞主导的炎症性疾病提供了新的潜在治疗靶点 —— 抑制 IRE1α，有望为相关疾病的治疗带来新突破。
