急性过敏性哮喘复发的 “幕后推手”：ILC2 与 Il1rl1 信号通路

哮喘复发机制不明且缺乏有效预防策略。广州医科大学等机构研究人员建立急性过敏性哮喘复发小鼠模型，发现 ILC2 和 Il1rl1 信号通路在复发中起关键作用，敲除 Il1rl1 可抑制复发，为哮喘治疗提供新方向。

　　哮喘，这个看似熟悉却又充满未知的疾病，如同隐藏在呼吸道中的 “幽灵”，时刻困扰着全球众多患者。据统计，2019 年全球约有 2.624 亿人受过敏性哮喘的影响。尽管在过去几十年里，哮喘相关死亡率有所下降，但它依然是全球公共卫生领域的一大挑战。哮喘的反复发作，不仅严重影响患者的生活质量，也给医疗资源带来了沉重负担。目前，哮喘的治疗主要依赖吸入性糖皮质激素等维持疗法，但这些治疗往往只能缓解症状，无法从根本上解决哮喘复发的问题。因此，探究哮喘复发的机制，寻找有效的预防策略迫在眉睫。
在这样的背景下，广州医科大学附属第一医院、广州呼吸健康研究院等机构的研究人员展开了一项深入研究，相关成果发表在《Cell Communication and Signaling》上。他们的研究为解开哮喘复发的谜团带来了新的曙光。
研究人员采用了多种关键技术方法。首先，建立了急性过敏性哮喘复发小鼠模型，通过卵清蛋白（OVA）致敏和激发的方式，模拟哮喘的复发过程。然后，运用单细胞转录组学技术，对哮喘复发过程中肺内免疫细胞群体的动态变化进行分析，从单细胞水平揭示基因表达情况。此外，还利用流式细胞术和基因敲除实验对研究结果进行验证。
下面来看具体的研究结果。

1. 哮喘小鼠模型的炎症记忆特性：研究人员成功建立的小鼠模型展现出显著的变应原特异性炎症记忆。经过 OVA 致敏和激发后，小鼠出现急性哮喘症状，在 6 - 8 周的休息期后症状缓解，此时的小鼠成为 “哮喘记忆” 小鼠。再次用 OVA 激发后，哮喘症状再次出现，而用屋尘螨（HDM）提取物激发则不会引发明显炎症。而且，炎症记忆可在小鼠体内持续至少 9 个月，但会随着时间逐渐减弱12。
2. T 细胞和 ILC2s 在哮喘复发中的关键作用：通过对 CD45?免疫细胞进行单细胞转录组测序和生物信息分析，研究人员发现 Th2 型炎症细胞因子（IL - 4、IL - 5 和 IL - 13）在再激发组中显著上调。进一步分析表明，T 细胞亚群 4 和 ILC2s 亚群 0 是驱动哮喘复发的关键效应群体，这一结果也得到了流式细胞术的验证34。
3. 哮喘复发过程中的细胞间通讯网络：利用 CellChat 工具分析发现，巨噬细胞、自然杀伤（NK）细胞和树突状细胞（DCs）在细胞通讯中起核心 “枢纽” 作用。再激发组中，B 细胞、ILC2s 和 DCs 是主要的信号接收细胞类型，T 细胞、ILC2s 和 DCs 是主要的信号发送细胞类型，且部分细胞间的相互作用增强5。
4. Il1rl1 信号通路在哮喘复发中的重要性：伪时间分析显示，Il1rl1 基因（编码 IL - 33 的 ST2 受体）的表达在 ILC2s 沿着伪时间轨迹发展过程中逐渐增加。在 Il1rl1 基因敲除小鼠实验中，虽然初次哮喘发作时炎症情况与野生型小鼠相似，但再次激发后的哮喘复发明显减轻，肺内 ILC2s 数量和功能均显著降低67。
   在研究结论和讨论部分，研究人员指出，急性哮喘小鼠模型存在显著的炎症记忆，T 细胞和 ILC2s 作为 Th2 型炎症细胞因子的主要来源，在哮喘复发中发挥关键作用。Il1rl1 在急性哮喘复发中至关重要，敲除该基因可显著减轻哮喘复发。
   这项研究意义重大，它揭示了哮喘复发的细胞和分子机制，为哮喘的治疗提供了新的潜在靶点。不过，研究也存在一些局限性，如小鼠模型与人类严重哮喘的差异、未对急性哮喘阶段进行单细胞测序分析以及研究结果的临床应用还需进一步验证等。但这并不影响该研究为后续探索哮喘复发机制和开发新疗法奠定坚实基础，期待未来在这一领域能取得更多突破，为哮喘患者带来新的希望。