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本文通过系统评价和荟萃分析，评估了 Birt-Hogg-Dubé（BHD）综合征患者自发性气胸的患病率，发现总体患病率为 61%，亚洲人群和前瞻性研究中的患病率更高，还指出研究存在局限性，需更多前瞻性研究125。
引言
Birt-Hogg-Dubé（BHD）综合征是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，1977 年首次被描述。它会影响多个器官系统，症状包括皮肤纤维毛囊瘤、肾肿瘤，以及易患自发性气胸等2。
BHD 综合征的致病原因是位于 17 号染色体 p11.2 上的卵泡抑素（FLCN）基因突变。诊断 BHD 综合征主要依靠检测 FLCN 基因突变，也可依据临床标准，像存在纤维毛囊瘤、多发性肺囊肿、肾肿瘤及相关家族史等来判断2。
自发性气胸指的是在没有外伤的情况下，空气突然积聚在胸膜腔，这可能导致肺塌陷，引发胸痛、气短、呼吸困难等症状，严重时会危及生命。BHD 综合征患者因存在双侧多发性肺囊肿，这些囊肿破裂后就容易引发自发性气胸，而且患者复发气胸的风险也很高3。
此前已有多项研究关注 BHD 综合征患者肺部并发症的发生率，但这些并发症的精确患病率并不明确。本研究旨在通过系统回顾现有文献并进行荟萃分析，来探究 BHD 综合征患者自发性气胸的患病率，为临床实践提供更可靠的依据45。
方法
本研究严格遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）指南，对 BHD 综合征患者自发性气胸的患病率展开评估。研究方案提前制定并在国际系统评价前瞻性注册平台（PROSPERO：CRD42024567520）进行了注册6。
研究人员在 PubMed、EMBASE、Cochrane 对照试验注册中心（CENTRAL）和 Web of Science 这四个主要数据库中，全面检索了从建库至 2024 年 3 月 10 日期间，所有关于 BHD 综合征患者自发性气胸患病率的研究。检索策略涵盖了与 BHD 综合征和自发性气胸相关的众多术语，且不限制语言和发表日期7。
纳入标准为：涉及 BHD 综合征患者的研究；报告了自发性气胸发生率的研究；纳入连续患者（即按诊断或就诊顺序纳入）的研究。排除标准包括：综述、会议论文、病例报告、动物研究，以及缺乏 BHD 综合征患者具体数据的研究8。
由两名独立的评审员分别对检索到的文献标题和摘要进行筛选，评估其是否符合纳入标准。对于可能相关的研究，进一步详细评估全文。若评审员之间存在分歧，则通过讨论或咨询第三位评审员来解决，整个筛选过程通过 PRISMA 流程图记录910。
同样由两名独立评审员根据纳入研究的特征进行数据提取，提取的信息包括研究设计、样本量、患者人口统计学信息、BHD 综合征的诊断标准、自发性气胸的患病率、肺部表现及其他相关结果。运用非随机研究方法学指数（MINORS）评分对纳入研究进行质量评估，若评估过程出现分歧，处理方式与研究筛选时一致11。
利用 Stata 12.0 软件进行所有统计分析。计算 BHD 综合征患者自发性气胸的患病率及其 95% 置信区间（CI）。根据纳入研究的异质性情况，选择固定效应模型或随机效应模型。通过I2统计量评估异质性，I2大于 50% 表示存在显著异质性，此时采用随机效应模型；I2小于等于 50% 时，则采用固定效应模型。绘制森林图直观展示各研究的患病率和 95% CI。采用留一法进行敏感性分析，每次从荟萃分析中剔除一项研究，以评估其对总体结果的影响。进行亚组分析，探究异质性的潜在来源，分析地区、研究设计（前瞻性与回顾性）、诊断方法（FLCN 突变检测与其他方法）等因素对研究结果的影响。通过绘制漏斗图和 Egger 检验评估发表偏倚，同时采用剪补法估计可能缺失的研究数量，并相应调整效应量，以处理发表偏倚问题。设定p<0.05为具有统计学意义12。
结果
在四个数据库中进行全面检索后，最初共识别出 1518 条记录。去除 479 条重复记录后，剩余 1039 条记录进入标题和摘要筛选阶段。此阶段排除了 596 条记录，原因包括会议摘要、综述文章、病例报告、荟萃分析及其他不相关文档等。随后，对 443 篇文章进行进一步审查，又排除了 421 篇因结果不相关或参与者不相关的报告。接着，对 22 篇报告进行全文 eligibility 评估，其中 3 篇因无法获取全文、1 篇因未报告自发性气胸患病率而被排除，最终确定 18 项研究纳入本综述13。
纳入的 18 项研究于 2009 - 2023 年间开展，涉及多个国家，如韩国、德国、日本、中国、法国、荷兰和美国等，旨在探究 BHD 综合征的遗传和临床特征。这些研究大多为回顾性研究，仅 2023 年韩国有一项前瞻性研究。诊断方法主要是 FLCN 突变检测，或结合临床和影像学诊断标准。各研究的样本量差异较大，从最少的 6 人到最多的 334 人不等。所有研究均报告 BHD 患者存在肺囊肿，囊肿的数量、大小和形态各异。例如，Choi 等发现超 80% 的患者有超 40 个肺囊肿，最大直径约 4.1cm；Yang 等在 23 名患者中记录到 2323 个肺囊肿，大小在 4 - 110mm 之间。通过 MINORS 评分评估研究质量，14 项非比较性研究得分多为 14 分（满分 16 分），4 项比较性研究得分均超 20 分，表明整体研究方法学质量较高1415。
18 项研究均报告了 BHD 综合征患者自发性气胸的发生率。由于结果存在显著异质性（I2=98.0%，p<0.01），采用随机效应模型分析，得出自发性气胸的合并发生率为 0.61（95% CI 0.46；0.76），敏感性分析证实了该结果的稳定性和可靠性16。
亚组分析从地区、研究设计和诊断方法三个方面展开。地区亚组分为亚洲和白种人两组，亚洲组（12 项研究）合并发生率较高，为 0.71（95% CI 0.60；0.81），白种人组（6 项研究）则为 0.43（95% CI 0.26；0.60），两组差异有统计学意义（P<0.01）。研究设计亚组中，回顾性研究（17 项）合并发生率为 0.60（95% CI 0.45；0.76），唯一的前瞻性研究（Choi 等开展）发生率为 0.70（95% CI 0.42；0.98），两者差异显著（P<0.01）。诊断方法亚组里，采用 FLCN 突变检测的研究（12 项）合并发生率为 0.64（95% CI 0.48；0.81），使用临床标准和影像学检查诊断的研究（6 项）合并发生率为 0.51（95% CI 0.33；0.70），差异同样具有统计学意义（P<0.01）1718。
漏斗图显示各研究点围绕合并效应量分布不对称，Egger 检验结果也证实存在发表偏倚（t=9.34，p<0.001）。采用剪补法进一步验证了效应量估计的稳定性19。
讨论
本系统评价和荟萃分析纳入 18 项研究，采用随机效应模型得出 BHD 综合征患者自发性气胸的合并患病率为 0.61（95% CI 0.46；0.76），这凸显了 BHD 综合征对肺部健康的重大影响20。
亚组分析发现，亚洲患者的患病率高于白种人患者，这可能与遗传和种族因素有关。不同种族的 FLCN 基因突变类型可能存在差异，进而影响 BHD 综合征的临床表现和自发性气胸的发生风险，但目前缺乏不同种族间 FLCN 基因突变频率的比较研究21。
前瞻性研究报告的患病率高于回顾性研究，这可能是因为前瞻性研究的数据收集更严谨，有规律的随访检查能更及时发现气胸病例，且研究持续时间往往更长，能更全面评估气胸发生情况。不过，本研究中前瞻性研究仅有 1 项，还需要更多大规模前瞻性研究加以验证2223。
在诊断方法方面，FLCN 突变检测作为 BHD 综合征的基因标记，能更精准识别患者，采用该方法的研究中气胸患病率更一致且略高。不同外显子的 FLCN 基因突变与气胸发生频率也有关系，如外显子 9 和 12 突变的患者气胸发生频率更高24。
本研究存在一定局限性。首先，前瞻性研究数量太少，可能影响对 BHD 综合征患者自发性气胸患病率结论的准确性，需要更多前瞻性队列研究提供高质量证据。其次，Egger 检验提示存在发表偏倚，可能高估了真实效应量，需更多大样本前瞻性研究来解决这一问题，提高研究结果的有效性。此外，部分纳入研究来自同一医院，可能产生偏倚，未来研究应扩大数据来源机构范围，增强结果的普遍性26。
结论
本系统评价和荟萃分析显示，BHD 综合征患者自发性气胸的合并患病率为 61%。亚组分析表明，亚洲个体患病率较高，前瞻性研究报
