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为探究 CYP3A4 抑制剂和诱导剂对新型 EGFR T790M 抑制剂 FHND9041 药代动力学及安全性的影响，研究人员开展相关研究。结果发现，伊曲康唑使 FHND9041 暴露增加，利福平使其暴露减少，且两种联合用药安全性良好，为临床合理用药提供依据。
在肺癌的治疗领域，非小细胞肺癌（NSCLC）占据了肺癌的主要病理类型。随着医学研究的不断深入，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR - TKIs）凭借其优越的临床疗效和较低的毒性，逐渐在 NSCLC 的治疗中崭露头角，成为 EGFR 突变的晚期 NSCLC 患者的标准一线治疗方案。然而，在药物治疗过程中，药物相互作用的问题却如同一颗隐藏的 “暗雷”，随时可能影响药物的疗效和安全性。
FHND9041 作为南京创特药业科技有限公司研发的一种新型不可逆 EGFR T790M 突变选择性小分子激酶抑制剂，是第三代 EGFR 抑制剂家族中的一员。它能够精准地抑制 EGFR 突变激酶的磷酸化，阻断其下游关键信号分子 Akt 和 Erk 的激活，从而有效地抑制肿瘤细胞的增殖，诱导肿瘤细胞凋亡。但作为一种创新药物，FHND9041 在临床应用中面临着药物相互作用的不确定性。许多药物在体内的代谢和消除会受到其他药物的影响，FHND9041 主要通过 CYP3A 酶代谢，CYP3A4 的抑制剂或诱导剂可能会显著改变其在体内的浓度水平，进而影响药物的安全性和疗效。因此，探究 CYP3A4 抑制剂和诱导剂对 FHND9041 药代动力学及安全性的影响显得尤为重要。
为了解开这些谜团，蚌埠医学院第一附属医院临床研究中心的研究人员挺身而出，开展了一项意义重大的研究。他们采用单中心、开放标签、固定序列设计，设立了两个平行组进行研究。研究人员通过严谨的实验设计和操作，对健康中国男性受试者进行了细致的观察和分析。
这项研究得出了一系列重要结论。首先，在药代动力学方面，当健康受试者单次口服 40mg FHND9041 胶囊时，与伊曲康唑（CYP3A4 强抑制剂）合用时，虽然 FHND9041 的最大血浆浓度（Cmax）校正几何平均比（90% 置信区间）为 111.46%（103.26 ? 120.30%），落在 80 - 125% 范围内，意味着伊曲康唑对Cmax无显著影响，但药时曲线下面积从给药到最后可测量时间点（AUC0?last）和从给药到无限时间点（AUC0?inf）的校正几何平均比分别为 169.53%（156.21 ? 183.99%）和 168.25%（156.26 ? 181.15%），均超出 80 - 125% 范围，表明伊曲康唑显著增加了 FHND9041 的总暴露量。而当受试者单次口服 80mg FHND9041 胶囊时，与利福平（CYP3A4 强诱导剂）合用时，Cmax、AUC0?last和AUC0?inf的调整几何平均比分别为 52.12%（41.95 ? 64.74%）、16.47%（13.34 ? 20.31%）和 16.51%（13.56 ? 20.09%），均低于 80 - 125% 范围，说明利福平显著降低了 FHND9041 的暴露量。
其次，在安全性方面，研究发现无论是伊曲康唑组还是利福平组，在联合用药过程中均未出现严重不良事件。伊曲康唑组 11 名受试者（73.3%）共发生 23 起治疗期间出现的不良事件（TEAEs），均为治疗相关不良事件（TRAEs）且与 FHND9041 有关，其中 13 起还与伊曲康唑有关，多数为 1 级和 2 级。利福平组 10 名受试者（66.7%）共发生 23 起 TEAEs，也均为 TRAEs 且与 FHND9041 有关，少数与利福平有关，多为 1 级。这表明 FHND9041 胶囊单独使用或与强 CYP3A4 抑制剂或诱导剂联合使用时，均具有良好的安全性和耐受性。
这些结论对于临床用药具有至关重要的意义。它为医生在给患者开具含有 FHND9041 的处方时，提供了重要的参考依据。医生可以根据患者同时服用的其他药物，判断是否存在与 FHND9041 的相互作用风险，从而更加科学地调整用药剂量，避免因药物相互作用导致疗效降低或不良反应增加，真正实现精准用药。该研究成果发表在《BMC Pharmacology and Toxicology》杂志上，为全球医学研究人员提供了有价值的参考。
研究人员在开展这项研究时，运用了多种关键技术方法。在样本选择上，选取了健康中国男性作为受试者，严格按照既定的纳入和排除标准进行筛选。在药代动力学参数测定方面，采用非房室分析方法在 Phoenix? WinNonlin 软件中计算药代动力学参数，利用 SAS? 软件进行统计分析和数据图形展示。同时，通过蛋白质沉淀法处理血浆样本，使用 Agela Venusil MP C18 (2) 柱进行色谱分离，借助 Triple Quad? 5500 串联质谱仪检测，确保数据的准确性和可靠性。
研究结果部分：
- 基线特征：研究共筛选 92 名受试者，最终 32 名受试者入组，其中伊曲康唑组和利福平组各 16 名。但在研究过程中，部分受试者出现退出、失访等情况，最终 26 名受试者完成研究。入组受试者基线特征具有可比性。
- 药代动力学 - 伊曲康唑组：伊曲康唑组 15 名受试者纳入药代动力学浓度数据集（PKCS）和药代动力学参数数据集（PKPS）。与单药治疗相比，伊曲康唑联合 FHND9041 用药后，FHND9041 的平均血浆浓度在各时间点均有所增加，终末相消除速率降低，达峰时间延迟约 4 小时，AUC0?last和AUC0?inf显著增加。
- 药代动力学 - 利福平组：利福平组 15 名受试者纳入 PKCS 和 PKPS。与单药治疗相比，利福平联合 FHND9041 用药后，FHND9041 的平均血浆浓度在各时间点显著降低，终末相消除速率增加，Cmax、AUC0?last和AUC0?inf大幅下降。
- 安全性评估：伊曲康唑组 15 名受试者纳入安全性分析集（SS），多数不良事件为 1 级和 2 级，联合用药阶段不良事件发生率与单药治疗阶段相当。利福平组 15 名受试者纳入 SS，联合用药阶段不良事件发生率低于单药治疗阶段，且均为 1 级。
研究结论和讨论部分强调，伊曲康唑显著增加 FHND9041 的总暴露量，因此在与伊曲康唑或其他强 CYP3A4 抑制剂联合使用时需谨慎，密切监测耐受性，必要时调整剂量。利福平显著降低 FHND9041 的暴露量，应避免与利福平或其他强效 CYP3A4 诱导剂联合使用。同时，研究也指出了局限性，如样本量有限、药物暴露时间短、受试者群体同质性高、缺乏女性受试者数据等。但总体而言，该研究为 FHND9041 的临床合理用药提供了重要依据，在肺癌治疗领域具有重要的指导意义，为后续的临床研究和药物开发奠定了坚实基础，有望推动肺癌精准治疗的进一步发展。
