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代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）与 2 型糖尿病关联密切，为探寻有效联合疗法，研究人员开展了为期 24 周的随机对照试验。结果显示，吡格列酮（PIO）联合恩格列净（EMPA）治疗 MASLD 效果显著，这为临床治疗提供了新方向。
在当今社会，随着人们生活方式的改变和肥胖率的攀升，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的发病率也在不断上升。MASLD 与 2 型糖尿病之间存在着紧密的联系，它们相互影响，形成了一个复杂的病理网络。传统上，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是描述这类肝脏疾病的常用术语，但近年来，“代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）” 这一概念逐渐被广泛接受，它更准确地反映了疾病的病理生理学特征，即由代谢疾病或功能障碍导致的脂肪变性。
在治疗方面，虽然有多种药物可用于治疗 2 型糖尿病，但针对 MASLD 的有效治疗方案仍有待探索。吡格列酮（PIO）作为一种噻唑烷二酮类药物，是过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）-γ 激动剂，可改善胰岛素抵抗，理论上对 MASLD 有治疗潜力。然而，高剂量使用时可能带来体重增加、水肿和心力衰竭等不良反应，限制了其临床应用。钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂如恩格列净（EMPA），在治疗 2 型糖尿病时展现出了对 MASLD 的有益效果，特别是在减轻体重和降低肝脏脂肪方面，但在改善肝纤维化方面的证据尚不充分。
为了解决这些问题，来自韩国延世大学医学院等机构的研究人员开展了一项重要研究。他们进行了一项为期 24 周的随机、开放标签、活性对照试验，旨在探究 PIO（15mg/d）联合 EMPA（10mg/d）治疗 2 型糖尿病合并 MASLD 的互补效应。
研究人员通过招募 50 名 2 型糖尿病合并 MASLD 的患者，将其随机分为三组，分别接受 PIO 15mg、EMPA 10mg 或二者联合治疗。在研究过程中，运用了磁共振成像 - 质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）评估肝脏脂肪分数，以及磁共振弹性成像（MRE）评估肝脏硬度。同时对患者的人体测量指标、生化指标和身体成分等进行了全面监测。
研究结果令人振奋。联合治疗组在降低肝脏脂肪和硬度方面效果最为显著。从肝脏脂肪指标来看，联合治疗组中肝脏脂肪相对减少≥30% 或绝对减少≥5% 的参与者比例最高（100.0%），显著高于 PIO 组（57.1%）和 EMPA 组（87.5%）。而且，联合治疗组中肝脏脂肪相对减少≥30% 且肝脏硬度相对减少≥20% 的个体比例也最高（50.0%），远高于 PIO 组（21.4%）和 EMPA 组（6.3%）。在身体成分方面，联合治疗组未出现单药治疗组中观察到的皮下脂肪沉积变化，而是显著降低了内脏脂肪，同时使脂联素水平大幅升高。在安全性方面，三组治疗的安全性均良好，虽有一些不良事件发生，但均未导致停药或出现严重不良事件。
研究人员在讨论中指出，联合治疗的优势可能不仅仅源于两种药物的降糖作用。联合治疗组脂联素水平显著升高，这得益于 PIO 激活 PPAR-γ 增强了脂肪细胞的胰岛素敏感性，以及 EMPA 改善肥胖相关的胰岛素抵抗。此外，联合治疗对内脏脂肪的显著降低和对皮下脂肪的中性影响，可能也在改善 MASLD 中发挥了重要作用。
这项研究为 2 型糖尿病合并 MASLD 的治疗提供了新的思路和方法。虽然研究存在样本量小、未进行肝活检、无法评估长期治疗效果等局限性，但它为后续大规模、多中心、长期的研究奠定了基础，有望推动临床治疗的进步。未来，期待更多研究能够进一步验证联合治疗的效果，为患者带来更多希望。该研究成果发表在《BMC Medicine》杂志上。
研究主要技术方法：
- 磁共振成像技术：使用 3.0-T 系统，通过 MRI-PDFF 序列测量肝脏脂肪分数，在横断面图像上绘制最大可能的多边形感兴趣区域（ROI）以获取脂肪分数图；利用 MRE 技术评估肝脏纤维化，在硬度图上勾勒 ROI 进行分析。
- 腹部脂肪 CT 扫描：采用西门子或 GE 的设备，在 L3 椎体中点进行 3-mm 厚的横断面扫描，通过特定软件计算腹部皮下脂肪面积（SFA）和腹部内脏脂肪面积（VFA）。
- 样本采集与指标检测：采集患者血液样本，检测血糖、胰岛素、糖化血红蛋白 A1c（HbA1c）、血脂、肝酶等生化指标；记录患者的人体测量指标，如体重、BMI、腰围等。
研究结果：
- 受试者特征：共 50 名患者参与研究，最终 44 名完成试验。三组患者基线临床特征总体无显著差异，但 PIO 组空腹血糖较低，EMPA 组胰岛素使用者比例较高。基线时患者肝脏表现为轻度脂肪变性，无明显纤维化。
- 对人体测量、生化和身体成分的影响：EMPA 单药治疗组体重和 BMI 显著降低，PIO 单药治疗组有增加趋势，联合治疗组则减轻了 PIO 单药治疗的体重增加趋势。三组治疗均显著改善 HbA1c 和 HOMA-IR，联合治疗组脂联素水平增加最显著。EMPA 单药治疗组和联合治疗组内脏脂肪显著减少，联合治疗组减少最多；PIO 单药治疗组皮下脂肪增加，EMPA 单药治疗组减少，联合治疗组无明显变化。
- 对代谢功能障碍相关脂肪性肝病的影响：联合治疗组肝脏脂肪减少最多（10%），肝脏硬度改善显著，FIB-4 指数下降。联合治疗组在降低 AST、ALT、GGT 和肝脂肪变性指数方面效果最明显，且在改善肝脏脂肪和硬度的多项指标上优于单药治疗组。
- 不良事件：三组治疗安全性良好，联合治疗组有 1 例严重不良事件（肾癌），各治疗组均有一些轻微不良事件，但均未导致停药或严重后果。
研究结论与讨论：
本研究表明，PIO 联合 EMPA 治疗 2 型糖尿病合并 MASLD 具有协同效应，优于单药治疗。联合治疗不仅改善了肝脏脂肪和硬度，还减轻了单药治疗的不良影响，如体重增加和皮下脂肪变化，同时增强了有益效果，如降低内脏脂肪和增加脂联素水平。尽管研究存在局限性，但为后续研究提供了重要基础，有望推动相关领域的进一步发展。
